Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Midazolam, substancja czynna produktu Epistatus, jest metabolizowany przez izoenzym 3A4 cytochromu P450 (CYP3A4). Substancje hamujące i pobudzające CYP3A4 mogą, odpowiednio, zwiększać lub zmniejszać stężenia midazolamu w osoczu i w konsekwencji wpływać na jego działanie terapeutyczne, co może wymagać odpowiedniej modyfikacji dawkowania.¹

Należy zwrócić uwagę, że interakcje farmakokinetyczne z substancjami hamującymi lub pobudzającymi CYP3A4 są bardziej nasilone w przypadku doustnie podawanego midazolamu, w porównaniu do podania na śluzówkę jamy ustnej lub pozajelitowego. Wynika to z faktu, że enzymy CYP3A4 znajdują się również w górnym odcinku przewodu pokarmowego. Po podaniu na śluzówkę jamy ustnej (jak w przypadku produktu Epistatus) zmienia się jedynie klirens ogólnoustrojowy, a wpływ na maksymalne działanie kliniczne związane z zahamowaniem CYP3A4 będzie niewielki, jednak czas działania leku może być wydłużony.²

Podczas stosowania midazolamu z substancją hamującą CYP3A4, nawet po podaniu pojedynczej dawki, zaleca się uważne monitorowanie działania klinicznego oraz parametrów życiowych pacjenta.³

Interakcje farmakodynamiczne z innymi produktami leczniczymi

Jednoczesne podawanie midazolamu z innymi produktami leczniczymi o działaniu uspokajającym, nasennymi i działającymi hamująco na ośrodkowy układ nerwowy, a także z alkoholem, może powodować nasiloną sedację oraz depresję oddechową.⁴

Do produktów mogących wchodzić w takie interakcje należą:

• Opioidy (stosowane jako leki przeciwbólowe, przeciwkaszlowe lub w leczeniu zastępczym) – zwiększają ryzyko sedacji, depresji oddechowej, śpiączki i zgonu z powodu addytywnego działania hamującego na OUN⁵
• Leki przeciwpsychotyczne – mogą nasilać działanie sedacyjne⁶
• Inne benzodiazepiny stosowane jako leki przeciwlękowe lub nasenne⁷
• Barbiturany, propofol, ketamina, etomidat – nasilają działanie depresyjne na OUN⁸
• Leki przeciwdepresyjne o działaniu uspokajającym⁹
• Starsze leki przeciwhistaminowe działające przez receptor H1¹⁰
• Działające ośrodkowo leki przeciwnadciśnieniowe¹¹

Ponadto midazolam może wchodzić w interakcje z następującymi grupami leków:

• Produkty lecznicze o działaniu znieczulającym – midazolam zmniejsza minimalne stężenie pęcherzykowe (MAC) wziewnych anestetyków¹²
• Fentanyl – może zmniejszać klirens midazolamu¹³
• Leki przeciwpadaczkowe – jednoczesne podawanie z midazolamem może powodować zwiększoną sedację, depresję oddechową lub sercowo-naczyniową¹⁴
• Leki dopaminergiczne – midazolam może powodować hamowanie działania lewodopy¹⁵
• Leki zwiotczające mięśnie (np. baklofen) – midazolam może nasilać ich działanie zwiotczające i zwiększać działanie hamujące na OUN¹⁶
• Nabilon – jednoczesne podawanie z midazolamem może powodować zwiększoną sedację lub depresję oddechową i sercowo-naczyniową¹⁷

Interakcje farmakokinetyczne – inhibitory CYP3A4

Interakcje midazolamu podanego na śluzówkę jamy ustnej z inhibitorami CYP3A4 są prawdopodobnie podobne do tych obserwowanych po podaniu dożylnym midazolamu, a nie po podaniu doustnym.¹⁸

Azole o działaniu przeciwgrzybiczym:

• Ketokonazol – zwiększa 5-krotnie stężenia w osoczu midazolamu podanego dożylnie, a końcowy okres półtrwania zwiększa około 3-krotnie¹⁹
• Worykonazol – zwiększa 3-krotnie ekspozycję na midazolam podany dożylnie, a jego okres półtrwania w fazie eliminacji zwiększa prawie 3-krotnie²⁰
• Flukonazol i itrakonazol – oba zwiększają 2-3-krotnie stężenie w osoczu midazolamu podanego dożylnie, wiążąc się ze zwiększeniem końcowego okresu półtrwania odpowiednio 2,4-krotnie dla itrakonazolu i 1,5-krotnie dla flukonazolu²¹
• Posakonazol – zwiększa około 2-krotnie stężenie w osoczu midazolamu podanego dożylnie²²

Antybiotyki makrolidowe:

• Erytromycyna – zwiększa stężenie w osoczu midazolamu podanego dożylnie około 1,6-2-krotnie, wiążąc się z 1,5-1,8-krotnym zwiększeniem końcowego okresu półtrwania midazolamu²³
• Klarytromycyna – zwiększa stężenie w osoczu midazolamu podanego dożylnie ponad 2,5-krotnie, wiążąc się z 1,5-2-krotnym zwiększeniem końcowego okresu półtrwania²⁴

Inhibitory proteazy HIV:

• Jednoczesne podawanie z inhibitorami proteaz (np. sakwinawirem i innymi inhibitorami proteazy HIV) może powodować znaczne zwiększenie stężenia midazolamu²⁵
• Po podaniu z rytonawirem w połączeniu z lopinawirem, stężenie w osoczu midazolamu podanego dożylnie zwiększa się 5,4-krotnie, co wiąże się z podobnym zwiększeniem końcowego okresu półtrwania²⁶

Blokery kanału wapniowego:

• Diltiazem – po pojedynczej dawce diltiazemu stężenie w osoczu dożylnie podanego midazolamu zwiększa się o około 25%, a końcowy okres półtrwania wydłuża się o 43%²⁷
• Werapamil – jako inhibitor enzymu CYP3A4, przy jednoczesnym stosowaniu może powodować zwiększenie stężenia midazolamu²⁸

Inne produkty lecznicze hamujące CYP3A4:

• Atorwastatyna – powoduje 1,4-krotne zwiększenie stężenia w osoczu midazolamu podanego dożylnie w porównaniu do grupy kontrolnej²⁹
• Produkty lecznicze stosowane w leczeniu choroby wrzodowej – cymetydyna, ranitydyna i omeprazol zmniejszają klirens midazolamu i innych benzodiazepin, co może nasilać ich działanie³⁰
• Sok grejpfrutowy – zmniejsza klirens midazolamu oraz nasila jego działanie³¹

Induktory CYP3A4 (substancje pobudzające)

Ryfampicyna (600 mg raz na dobę przez 7 dni) zmniejsza stężenie w osoczu midazolamu podanego dożylnie o około 60%. Końcowy okres półtrwania zmniejsza się o około 50-60%.³²

Ksantyny przyspieszają metabolizm midazolamu i innych benzodiazepin.³³

Dziurawiec zwyczajny zmniejsza stężenia midazolamu w osoczu o około 20-40%, czemu towarzyszy zmniejszenie końcowego okresu półtrwania o około 15-17%. Działanie pobudzające CYP3A4 może się różnić w zależności od właściwości danego wyciągu z dziurawca.³⁴

Interakcje z alkoholem

Alkohol (w tym produkty lecznicze zawierające alkohol) może znacząco nasilać działanie uspokajające midazolamu. Należy zdecydowanie unikać spożywania alkoholu w przypadku stosowania midazolamu.³⁵

Jednoczesne spożywanie alkoholu i stosowanie midazolamu może prowadzić do:

• Nasilonej sedacji i senności
• Zwiększonego ryzyka depresji oddechowej
• Zaburzeń funkcji psychomotorycznych
• Zwiększonego ryzyka upadków i urazów
• Nasilenia działań niepożądanych midazolamu

Należy także zwrócić uwagę, że produkt Epistatus zawiera etanol jako substancję pomocniczą (od 49 mg w dawce 2,5 mg do 197 mg w dawce 10 mg), co może być klinicznie istotne u niektórych pacjentów.

Ponadto należy pamiętać, że Epistatus nie powinien być stosowany jednocześnie z disulfiramem ze względu na zawartość alkoholu w produkcie.³⁶

Szczególne uwagi dotyczące populacji pediatrycznej

U dzieci działanie inhibitorów CYP3A4 może być większe, ponieważ część dawki podana na śluzówkę jamy ustnej jest prawdopodobnie połknięta i wchłonięta z przewodu pokarmowego.³⁷ Wymaga to szczególnej ostrożności przy jednoczesnym podawaniu leków hamujących CYP3A4 u pacjentów pediatrycznych.

Tabela interakcji midazolamu