Właściwości farmakokinetyczne
Epistatus 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Epistatus

Lek Epistatus zawiera jako substancję czynną midazolamu maleinian w ilości odpowiadającej (zależnie od dawki): 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg lub 10 mg midazolamu w postaci roztworu do stosowania w jamie ustnej. Charakterystyka farmakokinetyczna preparatu obejmuje procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji, które zostały szczegółowo zbadane i opisane poniżej.¹

Parametry farmakokinetyczne zależne od wieku

Powyższa tabela przedstawia parametry farmakokinetyczne dla zalecanego dawkowania u dzieci w poszczególnych grupach wiekowych, opracowane na podstawie populacyjnych badań farmakokinetycznych.²

Proces wchłaniania

Midazolam po podaniu na śluzówkę jamy ustnej charakteryzuje się szybkim wchłanianiem. Maksymalne stężenie w osoczu (C_max) osiągane jest w ciągu 30 minut od podania. Biodostępność midazolamu po podaniu na śluzówkę jamy ustnej wynosi około 75% u zdrowych dorosłych, natomiast u dzieci z ciężką postacią malarii i drgawkami szacowana jest na wyższym poziomie – około 87%.³

Proces dystrybucji

Ze względu na wysoką lipofilność, midazolam charakteryzuje się znaczącą dystrybucją w organizmie. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym po podaniu na śluzówkę jamy ustnej szacuje się na 5,3 l/kg masy ciała. Midazolam wykazuje silne wiązanie z białkami osocza, sięgające 96-98%, głównie z albuminami. Przenika wolno i w niewielkim stopniu do płynu mózgowo-rdzeniowego. Wykazano również, że midazolam przekracza barierę łożyskową u ludzi, przechodząc wolno do krążenia płodowego. Niewielkie ilości midazolamu zostały wykryte w mleku ludzkim.⁴

Proces metabolizmu

Midazolam jest usuwany z organizmu niemal całkowicie poprzez biotransformację. Frakcja dawki metabolizowana w wątrobie szacowana jest na 30-60%. Głównym szlakiem metabolicznym jest hydroksylacja przez izoenzym CYP3A4, prowadząca do powstania głównego aktywnego metabolitu – 1-hydroksymidazolamu oraz dwóch mniej istotnych metabolitów: 4-hydroksymetabolitu i 1,4-hydroksymetabolitu.⁵

Na podstawie średniego stosunku powierzchni pola pod krzywą (AUC) dla 1-hydroksymidazolamu i midazolamu u dzieci po podaniu do jamy ustnej ustalono, że około 46% midazolamu ulega przekształceniu do 1-hydroksymidazolamu, z szacunkowym okresem półtrwania wynoszącym 0,84 godziny. Zaobserwowano tendencję do wyższego stosunku metabolitu do leku u młodszych dzieci. W badaniu biodostępności produktu Epistatus współczynnik metabolizmu wynosił 22%, a szacowany okres półtrwania 2,7 godziny. Dane z literatury wskazują, że 50-70% midazolamu jest metabolizowane do głównego metabolitu, a okres półtrwania szacuje się na 1-3 godziny. Różnice w wartościach można wytłumaczyć znaczną zmiennością osobniczą farmakokinetyki midazolamu.⁶

Proces eliminacji

U dzieci powyżej 12 miesiąca życia, okres półtrwania midazolamu podawanego pozajelitowo wynosił od 0,8 do 1,8 godziny, co było wartością podobną lub krótszą niż u dorosłych (zakres 1,7 do 2,6 godziny). Klirens osoczowy u dzieci powyżej 12 miesiąca życia wynosił 4,7 do 19,7 mL/min/kg masy ciała, co stanowiło wartość podobną lub większą niż u dorosłych (zakres 6,4 do 11,0 mL/min/kg masy ciała). Różnice te są spójne z wynikiem zwiększonego klirensu metabolicznego u dzieci, co obserwuje się również po podaniu dożylnym i doodbytniczym.⁷

Midazolam jest wydalany głównie przez nerki (60-80% wstrzykniętej dawki) w postaci sprzężonego z kwasem glukuronowym 1-hydroksymidazolamu. Mniej niż 1% dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji 1-hydroksymidazolamu wynosił 5,6 godziny u zdrowych dorosłych.⁸

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Profil farmakokinetyczny midazolamu wykazuje znaczne zmiany w poniższych grupach pacjentów:⁹

• Osoby otyłe: Średni okres półtrwania jest dłuższy u osób otyłych (5,9 godzin) w porównaniu do osób z prawidłową masą ciała (2,3 godziny). Jest to związane ze zwiększeniem objętości dystrybucji o około 50%, skorygowanej względem całkowitej masy ciała. Klirens u osób otyłych nie różni się znacząco od klirensu u pacjentów z prawidłową masą ciała.¹⁰
• Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: Okres półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów z marskością wątroby może być dłuższy, a klirens mniejszy w porównaniu do wartości u zdrowych ochotników.¹¹
• Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Okres półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek jest podobny do tego u zdrowych ochotników.¹²
• Pacjenci krytycznie chorzy: Okres półtrwania w fazie eliminacji midazolamu u pacjentów krytycznie chorych jest dłuższy nawet do sześciu razy w porównaniu do osób zdrowych.¹³
• Pacjenci z niewydolnością serca: Okres półtrwania w fazie eliminacji jest wydłużony u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca w porównaniu do osób zdrowych.¹⁴

Kumulacja po wielokrotnym podaniu

W przypadku dożylnego podawania dawek midazolamu, powtarzanych przez 4 do 6 dni u pacjentów wentylowanych mechanicznie na oddziale intensywnej terapii, zaobserwowano wyraźne zjawisko kumulacji leku. Skutkowało to przedłużoną sedacją oraz depresją oddechową, wymagającą utrzymania przedłużonej wentylacji mechanicznej. W tych przypadkach okres półtrwania w fazie końcowej midazolamu był znacząco wydłużony i wynosił od 8,9 do 19,4 godziny.¹⁵