Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Egiramlon 5 mg + 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Egiramlon

Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania leku Egiramlon, zawierającego ramipryl i amlodypinę, oparte są na badaniach przeprowadzonych dla każdej z tych substancji aktywnych oddzielnie. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące profilu bezpieczeństwa przedklinicznego obu składników.

Ramipryl – badania toksyczności

Toksyczność ostra ramiprylu podawanego doustnie została oceniona u psów i gryzoni, gdzie wykazano brak efektów toksycznych przy podaniu jednorazowym. Natomiast w badaniach toksyczności przewlekłej prowadzonych na szczurach, psach i małpach zaobserwowano charakterystyczne zmiany w stężeniach elektrolitów w osoczu oraz zmiany w obrazie morfologicznym krwi u wszystkich trzech gatunków zwierząt laboratoryjnych.¹

U psów i małp zaobserwowano istotny przerost aparatu przykłębuszkowego przy dawkach wynoszących 250 mg/kg/dobę, co jest efektem farmakodynamicznego działania ramiprylu. Badania tolerancji wykazały, że szczury, psy i małpy tolerowały bez widocznych szkodliwych efektów dawki odpowiednio 2, 2,5 i 8 mg/kg masy ciała na dobę.²

Szczególnie istotne są wyniki badań prowadzonych na bardzo młodych szczurach, u których zaobserwowano nieodwracalne uszkodzenie nerek po podaniu nawet pojedynczej dawki ramiprylu.³

Ramipryl – toksyczność reprodukcyjna

Badania toksyczności reprodukcyjnej przeprowadzone na szczurach, królikach i małpach nie wykazały właściwości teratogennych ramiprylu. Substancja ta nie wpływała negatywnie na płodność zarówno samców, jak i samic szczurów.⁴

Jednakże, gdy ramipryl podawano samicom szczurów w okresie ciąży i laktacji w dawce 50 mg/kg masy ciała lub wyższej, stwierdzono nieodwracalne uszkodzenie nerek (rozdęcie miedniczek) u potomstwa.⁵

Ramipryl – potencjał mutagenny

Przeprowadzono szeroko zakrojone badania mutagenności z wykorzystaniem różnorodnych układów testowych, które nie wykazały, aby ramipryl posiadał właściwości mutagenne lub genotoksyczne.⁶

Amlodypina – toksyczność reprodukcyjna

Badania reprodukcyjne prowadzone na szczurach i myszach wykazały, że amlodypina może powodować opóźnienie terminu porodu, wydłużenie czasu porodu oraz zmniejszenie przeżywalności potomstwa. Efekty te obserwowano przy dawkach około 50-krotnie wyższych od maksymalnych dawek zalecanych u ludzi w przeliczeniu na mg/kg.⁷

Amlodypina – wpływ na płodność

W badaniach na szczurach nie zaobserwowano wpływu amlodypiny na płodność, gdy samce otrzymywały lek przez 64 dni, a samice przez 14 dni przed parzeniem, w dawkach do 10 mg/kg/dobę (8-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m²).⁸

W innym badaniu na szczurach, którym podawano bezylan amlodypiny przez 30 dni w dawce porównywalnej z dawką stosowaną u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg), stwierdzono następujące zmiany:⁹

• Zmniejszone stężenie folikulotropiny w osoczu
• Zmniejszone stężenie testosteronu w osoczu
• Zmniejszona gęstość plemników
• Zmniejszona liczba dojrzałych spermatyd
• Zmniejszona liczba komórek Sertoliego

Amlodypina – potencjał rakotwórczy i mutagenny

Przeprowadzono badania potencjału rakotwórczego amlodypiny u szczurów i myszy, którym podawano lek w diecie przez okres 2 lat, przy stężeniach odpowiadających dawkom 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę. W tych badaniach nie stwierdzono działania karcynogennego amlodypiny.¹⁰

Należy podkreślić, że najwyższa stosowana dawka (w przypadku myszy podobna, a w przypadku szczurów 2-krotnie wyższa od maksymalnej zalecanej dawki klinicznej 10 mg w przeliczeniu na mg/m²) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki u myszy, natomiast nie była maksymalną tolerowaną dawką u szczurów.¹¹

Badania mutagenności amlodypiny nie wykazały żadnych efektów działania mutagennego zarówno na poziomie genów, jak i na poziomie chromosomów.¹²

Wnioski z badań przedklinicznych

Dane przedkliniczne dotyczące ramiprylu i amlodypiny nie wskazują na szczególne zagrożenie dla człowieka przy stosowaniu leku Egiramlon w zalecanych dawkach terapeutycznych. Obserwowane zmiany w badaniach na zwierzętach występowały głównie przy dawkach znacznie przewyższających maksymalne dawki stosowane u ludzi, co może mieć ograniczone znaczenie kliniczne.

Istotne jest jednak zwrócenie uwagi na fakt, że u bardzo młodych szczurów obserwowano nieodwracalne uszkodzenie nerek po podaniu pojedynczej dawki ramiprylu, co może mieć znaczenie przy ocenie stosowania leku Egiramlon u pacjentów pediatrycznych.