Właściwości farmakodynamiczne leku Egiramlon

Egiramlon należy do grupy farmakoterapeutycznej obejmującej inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) i antagonistów wapnia (kod ATC: C09 BB07). Produkt stanowi połączenie dwóch substancji czynnych: ramiprylu i amlodypiny, które działają synergistycznie w leczeniu nadciśnienia tętniczego poprzez różne mechanizmy farmakodynamiczne, co pozwala na skuteczniejszą kontrolę ciśnienia tętniczego.¹

Mechanizm działania ramiprylu

Ramipryl jest prolekiem, który po przekształceniu do aktywnego metabolitu – ramiprylatu – wykazuje działanie farmakologiczne. Ramiprylat hamuje enzym dipeptydylokarboksypeptydazę I (znany również jako enzym konwertujący angiotensynę lub kininaza II). Enzym ten bierze udział w kaskadzie przemian układu renina-angiotensyna-aldosteron, katalizując konwersję angiotensyny I do angiotensyny II w osoczu i tkankach. Angiotensyna II jest silną substancją obkurczającą naczynia krwionośne. Jednocześnie ramiprylat hamuje rozkład bradykininy, która jest substancją rozszerzającą naczynia. W wyniku tych procesów dochodzi do rozszerzenia naczyń krwionośnych.²

Dodatkowo, ograniczenie powstawania angiotensyny II prowadzi do zmniejszenia wydzielania aldosteronu, co wpływa korzystnie na gospodarkę wodno-elektrolitową. Warto zaznaczyć, że skuteczność monoterapii inhibitorem ACE jest zwykle niższa u pacjentów rasy czarnej (afro-karaibskich) z nadciśnieniem tętniczym, co wiąże się z częstszym występowaniem w tej populacji nadciśnienia z niskim stężeniem reniny.³

Działanie farmakodynamiczne ramiprylu

Podanie ramiprylu skutkuje znaczącym spadkiem obwodowego oporu tętniczego. Co istotne, lek zazwyczaj nie powoduje istotnych zmian w nerkowym przepływie osocza ani w wartości wskaźnika przesączania kłębuszkowego. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym ramipryl obniża ciśnienie tętnicze zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, bez wywoływania kompensacyjnego przyspieszenia czynności serca.⁴

Charakterystyka działania ramiprylu przedstawia się następująco:

• Początek działania hipotensyjnego po pojedynczej dawce jest widoczny po 1-2 godzinach od podania doustnego⁵
• Maksymalny efekt hipotensyjny po jednorazowym podaniu występuje zwykle po 3-6 godzinach⁶
• Działanie obniżające ciśnienie utrzymuje się zazwyczaj przez pełny okres 24 godzin⁷
• Maksymalny efekt terapeutyczny w trakcie ciągłego leczenia jest obserwowany po 3-4 tygodniach stosowania⁸
• Skuteczność przeciwnadciśnieniowa utrzymuje się w terapii długoterminowej, co potwierdzono w badaniach trwających do 2 lat⁹

Istotną zaletą ramiprylu jest brak zjawiska z odbicia (rebound effect) – nagłe odstawienie leku nie powoduje szybkiego i nadmiernego wzrostu ciśnienia tętniczego.¹⁰

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Ważne dane z badań klinicznych dotyczą jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE z antagonistami receptora angiotensyny II. Dwa duże randomizowane badania – ONTARGET i VA NEPHRON-D – dostarczyły istotnych wniosków na temat takiej terapii skojarzonej.

Badanie ONTARGET obejmowało pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z udokumentowanymi uszkodzeniami narządowymi. Z kolei badanie VA NEPHRON-D skupiało się na pacjentach z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.¹¹

Wyniki tych badań nie wykazały istotnych korzyści w zakresie parametrów nerkowych ani zmniejszenia chorobowości i śmiertelności sercowo-naczyniowej przy jednoczesnym zwiększeniu ryzyka wystąpienia działań niepożądanych, takich jak hiperkaliemia, ostre uszkodzenie nerek i/lub niedociśnienie. Z uwagi na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych, te wnioski mają znaczenie również dla innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.¹²

Na podstawie tych danych, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.¹³

Badanie ALTITUDE zaprojektowano w celu oceny korzyści z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie przerwano przedwcześnie z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych, w tym zgonów sercowo-naczyniowych, udarów mózgu, hiperkaliemii, niedociśnienia i niewydolności nerek w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu z grupą placebo.¹⁴

Stosowanie ramiprylu u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono randomizowane, kontrolowane placebo badanie z udziałem 244 dzieci z nadciśnieniem tętniczym (w 73% pierwotnym) w wieku 6-16 lat. Pacjenci otrzymywali ramipryl w małej, średniej lub dużej dawce w celu uzyskania stężenia ramiprylatu w osoczu odpowiadającego dawkom stosowanym u dorosłych (1,25 mg, 5 mg i 20 mg w przeliczeniu na masę ciała).¹⁵

Wyniki po 4 tygodniach leczenia wykazały, że:

• Ramipryl był nieskuteczny w obniżaniu skurczowego ciśnienia tętniczego
• Obniżał rozkurczowe ciśnienie tętnicze jedynie w grupie otrzymującej najwyższą dawkę
• Średnia i duża dawka ramiprylu powodowały istotne obniżenie zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego ciśnienia tętniczego u dzieci z udokumentowanym nadciśnieniem¹⁶

W innym 4-tygodniowym badaniu ze zwiększaniem dawki, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w którym odstawiano lek, wzięło udział 218 dzieci w wieku 6-16 lat (w 75% z pierwotnym nadciśnieniem). W badaniu tym zaobserwowano umiarkowany efekt „z odbicia” dla rozkurczowego i skurczowego ciśnienia tętniczego, jednak bez istotnego statystycznie powrotu do wartości początkowych, niezależnie od badanego poziomu dawkowania ramiprylu. Nie wykazano też liniowej zależności odpowiedzi od dawki w badanej populacji pediatrycznej.¹⁷

Mechanizm działania amlodypiny

Amlodypina jest inhibitorem napływu jonów wapnia należącym do grupy dihydropirydyny (tzw. powolny bloker kanałów lub antagonista jonów wapnia). Jej działanie polega na hamowaniu przezbłonowego przepływu jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń.¹⁸

Hipotensyjne działanie amlodypiny wynika z bezpośredniego efektu rozkurczającego na mięśnie gładkie naczyń. W przypadku działania przeciwdławicowego, amlodypina działa poprzez dwa główne mechanizmy:¹⁹

1. Rozszerzanie tętniczek obwodowych powoduje zmniejszenie całkowitego oporu obwodowego (obciążenia następczego), co obniża pracę mięśnia sercowego. Przy niezmienionej częstości pracy serca prowadzi to do zmniejszenia zużycia energii przez mięsień sercowy i zmniejszenia zapotrzebowania na tlen.²⁰
2. Rozszerzanie głównych tętnic wieńcowych i tętniczek wieńcowych zarówno w obszarach prawidłowego ukrwienia, jak i w obszarach niedokrwienia. Ten mechanizm zwiększa dopływ tlenu do mięśnia sercowego u pacjentów ze skurczem tętnic wieńcowych (dławica odmienna, czyli dławica Prinzmetala).²¹

Dawkowanie amlodypiny raz na dobę zapewnia u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym istotne klinicznie obniżenie ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej przez pełne 24 godziny. Dzięki powolnemu początkowi działania, amlodypina nie powoduje nagłej hipotonii.²²

U pacjentów z dławicą piersiową, podawanie amlodypiny raz na dobę przynosi następujące korzyści:²³

• Wydłużenie całkowitego czasu wysiłku
• Wydłużenie czasu do wystąpienia dławicy
• Wydłużenie czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm
• Zmniejszenie częstości występowania ataków dławicy
• Zmniejszenie zużycia tabletek nitrogliceryny

Istotną zaletą amlodypiny jest brak niekorzystnych działań metabolicznych oraz możliwość jej stosowania u pacjentów z astmą, cukrzycą i dną moczanową.²⁴

Stosowanie amlodypiny u pacjentów z niewydolnością serca

Badania hemodynamiczne i kontrolowane badania kliniczne oparte na próbie wysiłkowej z udziałem pacjentów z niewydolnością serca klasy II-IV według klasyfikacji NYHA (New York Heart Association) wykazały, że amlodypina nie powoduje pogorszenia stanu klinicznego. Oceniano to na podstawie tolerancji wysiłku, frakcji wyrzutowej lewej komory i objawów klinicznych.²⁵

Kontrolowane placebo badanie PRAISE, zaprojektowane w celu oceny pacjentów z niewydolnością serca klasy III-IV wg NYHA, otrzymujących digoksynę, leki moczopędne i inhibitory ACE, wykazało, że amlodypina nie zwiększa ryzyka śmiertelności ani złożonego ryzyka śmiertelności i chorobowości związanej z niewydolnością serca.²⁶

W kolejnym długoterminowym badaniu kontrolowanym placebo (PRAISE-2) oceniano stosowanie amlodypiny u pacjentów z niewydolnością serca klasy III i IV wg NYHA bez objawów klinicznych lub obiektywnych cech choroby niedokrwiennej serca, otrzymujących stałe dawki inhibitorów ACE, glikozydów naparstnicy i leków moczopędnych. W badaniu tym amlodypina nie miała wpływu na całkowitą śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, natomiast wiązała się z częstszym zgłaszaniem obrzęku płuc.²⁷

Leczenie mające na celu zapobieganie zawałowi serca – badanie ALLHAT

Badanie ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) było podwójnie zaślepionym badaniem z randomizacją, skupiającym się na chorobowości i śmiertelności w celu porównania nowszych terapii farmakologicznych: amlodypiny (2,5-10 mg/dobę) lub lizynoprylu (10-40 mg/dobę) z leczeniem pierwszego wyboru – diuretykiem tiazydowym, chlorotalidonem (12,5-25 mg/dobę) u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym.²⁸

W badaniu wzięło udział 33357 osób z nadciśnieniem tętniczym w wieku 55 lat lub starszych, obserwowanych średnio przez 4,9 roku. U pacjentów występował co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka choroby wieńcowej, taki jak:^{6 miesięcy przed włączeniem do badania), inna udokumentowana choroba układu sercowo-naczyniowego o podłożu miażdżycowym (w sumie 51,5%), cukrzyca typu 2 (36,1%), stężenie cholesterolu HDL 29}

• Przebyty zawał serca lub udar mózgu (>6 miesięcy przed włączeniem do badania)
• Inna udokumentowana choroba układu sercowo-naczyniowego o podłożu miażdżycowym (łącznie 51,5%)
• Cukrzyca typu 2 (36,1%)
• Stężenie cholesterolu HDL < 35 mg/dl (11,6%)
• Przerost lewej komory serca rozpoznany w EKG lub echokardiografii (20,9%)
• Aktualne palenie papierosów (21,9%)

Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy obejmował chorobę wieńcową zakończoną zgonem lub zawał serca niezakończony zgonem. Nie stwierdzono istotnej różnicy w częstości występowania tego punktu końcowego między grupą leczoną amlodypiną a grupą otrzymującą chlorotalidon (ryzyko względne RR = 0,98, 95% przedział ufności CI [0,90-1,07], p=0,65).³⁰

W zakresie drugorzędowego punktu końcowego stwierdzono, że częstość występowania niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była istotnie większa w grupie amlodypiny w porównaniu z grupą chlorotalidonu (10,2% vs 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52], p<0,001). Nie wykazano jednak istotnej różnicy w śmiertelności całkowitej między obydwoma schematami leczenia (RR 0,96, 95% CI [0,89-1,02], p=0,20).<sup data-drug="Egiramlon" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Odnośnie drugorzędowego punktu końcowego, częstość występowania niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była istotnie większa w grupie amlodypiny w porównaniu z grupą chlorotalidonu (10,2% w porównaniu z 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52], p31

Stosowanie amlodypiny u dzieci i młodzieży

W badaniu obejmującym 268 dzieci w wieku 6-17 lat z nadciśnieniem tętniczym, w większości wtórnym, porównano działanie amlodypiny w dawkach 2,5 mg i 5 mg z placebo. Wyniki wykazały, że obie dawki amlodypiny obniżały skurczowe ciśnienie tętnicze istotnie silniej niż placebo. Nie zaobserwowano natomiast istotnej statystycznie różnicy w skuteczności między obiema dawkami amlodypiny.³²