Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Egiramlon

Egiramlon to produkt leczniczy zawierający dwie substancje czynne: ramipryl (inhibitor konwertazy angiotensyny) oraz amlodypinę (bloker kanałów wapniowych), których właściwości farmakokinetyczne różnią się znacząco ze względu na odmienne mechanizmy działania i metabolizm. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną obu substancji aktywnych.¹

Właściwości farmakokinetyczne ramiprylu

Wchłanianie

Ramipryl charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie w osoczu już w ciągu godziny od podania doustnego. Badania wykazały, że współczynnik wchłaniania wynosi co najmniej 56% i pozostaje względnie stały niezależnie od obecności pokarmu w przewodzie pokarmowym. Biodostępność aktywnego metabolitu – ramiprylatu po podaniu doustnym 2,5 mg i 5 mg ramiprylu wynosi 45%.²

Ramiprylat, będący jedynym aktywnym metabolitem ramiprylu, osiąga maksymalne stężenie w osoczu w czasie 2-4 godzin po przyjęciu ramiprylu. Po rozpoczęciu terapii ramiprylem w standardowym dawkowaniu raz na dobę, stan stacjonarny w osoczu ustala się po około czterech dobach leczenia.³

Dystrybucja

W badaniach nad dystrybucją ramiprylu i jego metabolitów wykazano, że około 73% ramiprylu oraz około 56% ramiprylatu wiąże się z białkami osocza. Ta stosunkowo wysoka zdolność wiązania z białkami wpływa na farmakokinetykę i farmakodynamikę leku.⁴

Metabolizm

Ramipryl podlega niemal całkowitemu przekształceniu do ramiprylatu – aktywnego metabolitu. Pozostałe szlaki metaboliczne prowadzą do powstania estru i kwasu diketopiperazynowego oraz glukuronidów zarówno ramiprylu jak i ramiprylatu.⁵

Eliminacja

Metabolity ramiprylu są wydalane głównie przez nerki. Stężenie ramiprylatu w osoczu charakteryzuje się wielofazowym obniżaniem. Ze względu na silne, wysycające wiązanie z enzymem konwertującym angiotensynę (ACE) oraz powolną dysocjację połączenia z tym enzymem, ramiprylat wykazuje wydłużoną fazę końcowej eliminacji przy bardzo małych stężeniach w osoczu.⁶

W badaniach klinicznych wykazano, że po wielodniowym podawaniu ramiprylu w dawce dobowej, efektywny okres półtrwania ramiprylatu wynosi 13-17 godzin dla dawek 5-10 mg i jest dłuższy dla mniejszych dawek (1,25-2,5 mg). Ta różnica wynika z pojemności saturacji enzymu konwertazy angiotensyny w zakresie wiązania ramiprylatu.⁷

Farmakokinetyka w populacjach specjalnych

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się zmniejszone wydalanie nerkowe ramiprylatu. Klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny, co prowadzi do podwyższonego stężenia ramiprylatu w osoczu. U tych pacjentów stężenie ramiprylatu obniża się wolniej niż u osób z prawidłową czynnością nerek.⁸

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się spowolnienie metabolizmu ramiprylu do ramiprylatu, co wynika ze zmniejszonej aktywności esteraz wątrobowych. W efekcie stężenie ramiprylu w osoczu wzrasta. Jednakże maksymalne stężenia ramiprylatu u tych pacjentów nie różnią się od stężeń występujących u osób z prawidłową czynnością wątroby.⁹

Karmienie piersią

Badania wykazały, że pojedyncza doustna dawka 10 mg ramiprylu przenika do mleka matki w stężeniach na poziomie niemożliwym do wykrycia. Nie określono jednak efektu działania dawek wielokrotnych.¹⁰

Dzieci i młodzież

Właściwości farmakokinetyczne ramiprylu badano w grupie 30 dzieci z nadciśnieniem w wieku 2-16 lat, o masie ciała >10 kg. Po podaniu dawek od 0,05 do 0,2 mg/kg ramipryl był szybko i w dużym stopniu metabolizowany do ramiprylatu, osiągającego maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2-3 godzin.^{10 kg. Po dawkach od 0,05 do 0,2 mg/kg ramipryl był szybko i w dużym stopniu metabolizowany do ramiprylatu. Ramiprylat osiągał maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2–3 godzin.”>11}

Klirens ramiprylatu wykazywał istotną korelację zarówno z logarytmem masy ciała (p<0,01), jak i z dawką (p<0,001). Zaobserwowano, że klirens i objętość dystrybucji zwiększały się wraz z wiekiem dzieci w każdej grupie dawkowania.<sup data-drug="Egiramlon" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Klirens ramiprylatu wykazywał istotną korelację z logarytmem masy ciała (p<0,01) oraz z dawką (p12

Ustalono, że dawka 0,05 mg/kg masy ciała u dzieci powoduje całkowity wpływ leku na organizm porównywalny z tym osiąganym u dorosłych leczonych ramiprylem w dawce 5 mg. Natomiast dawka 0,2 mg/kg masy ciała u dzieci prowadziła do całkowitego wpływu leku na organizm większego niż maksymalna zalecana dawka 10 mg na dobę u dorosłych.¹³

Właściwości farmakokinetyczne amlodypiny

Wchłanianie, dystrybucja i wiązanie z białkami osocza

Amlodypina po podaniu doustnym wykazuje dobrą absorpcję, osiągając maksymalne stężenia w osoczu między 6. a 12. godziną od podania dawek terapeutycznych. Całkowita biodostępność amlodypiny została oszacowana na poziomie 64-80%. Objętość dystrybucji wynosi około 21 l/kg.¹⁴

Badania in vitro wykazały, że amlodypina obecna w krążeniu wiąże się w wysokim stopniu z białkami osocza – około 97,5% leku występuje w formie związanej. Wykazano również, że pokarm nie wpływa na biodostępność amlodypiny.¹⁵

Biotransformacja i eliminacja

Amlodypina charakteryzuje się długim półokresem eliminacji w fazie terminalnej, wynoszącym około 35-50 godzin, co uzasadnia dawkowanie raz na dobę. Lek jest intensywnie metabolizowany w wątrobie, gdzie powstają nieaktywne metabolity. Z organizmu wydalane jest 10% związku macierzystego oraz 60% metabolitów, a główną drogą eliminacji jest wydalanie nerkowe.¹⁶

Farmakokinetyka w populacjach specjalnych

Zaburzenia czynności wątroby

Dane dotyczące podawania amlodypiny u chorych z upośledzeniem czynności wątroby są bardzo ograniczone. Wiadomo jednak, że pacjenci z niewydolnością wątroby mają zmniejszony klirens amlodypiny, co skutkuje wydłużonym okresem półtrwania i zwiększonym AUC o około 40-60%.¹⁷

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku, w porównaniu z osobami młodszymi, czas do osiągnięcia maksymalnych stężeń amlodypiny w osoczu pozostaje podobny. Jednak klirens amlodypiny jest na ogół mniejszy u pacjentów w podeszłym wieku, co prowadzi do zwiększenia wartości AUC i wydłużenia półokresu eliminacji. U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca w podeszłym wieku obserwowano zgodny z oczekiwaniami wzrost AUC i wydłużenie półokresu eliminacji.¹⁸

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono populacyjne badanie farmakokinetyczne w grupie 74 dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 1 do 17 lat (w tym 34 pacjentów w wieku 6-12 lat i 28 pacjentów w wieku 13-17 lat), którzy otrzymywali amlodypinę w dawkach od 1,25 do 20 mg, podawaną raz lub dwa razy dziennie.¹⁹

Wykazano, że u dzieci w wieku 6-12 lat oraz u młodzieży w wieku 13-17 lat typowy klirens po podaniu doustnym (CL/F) wynosił odpowiednio 22,5 i 27,4 l/godz. u chłopców oraz 16,4 i 21,3 l/godz. u dziewcząt. Zaobserwowano dużą zmienność międzyosobniczą w zakresie ekspozycji na lek. Dane dotyczące dzieci poniżej 6. roku życia są ograniczone.²⁰