Właściwości farmakokinetyczne leku Dutilox

Dutilox jest lekiem zawierającym duloksetynę (w postaci chlorowodorku) dostępnym w postaci kapsułek dojelitowych twardych w dawkach 30 mg i 60 mg. Duloksetyna jest podawana w postaci pojedynczego enancjomeru i podlega złożonym procesom farmakokinetycznym, charakteryzującym się znaczną zmiennością osobniczą (50-60%). Zmienność ta wynika częściowo z takich czynników jak płeć, wiek, palenie tytoniu oraz aktywność enzymu CYP2D6.¹

Wchłanianie

Duloksetyna charakteryzuje się dobrym wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest po około 6 godzinach od przyjęcia dawki. Bezwzględna biodostępność duloksetyny wykazuje znaczną zmienność międzyosobniczą i waha się w przedziale od 32% do 80%, osiągając średnio 50%. Wpływ pokarmu na farmakokinetykę duloksetyny przejawia się wydłużeniem czasu do osiągnięcia stężenia maksymalnego z 6 do 10 godzin oraz nieznacznym zmniejszeniem stopnia wchłaniania (o około 11%). Te zmiany nie mają jednak istotnego znaczenia klinicznego.²

Dystrybucja

Duloksetyna charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, sięgającym około 96%. Substancja wiąże się zarówno z albuminami, jak i z alfa-1-kwaśną glikoproteiną. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, zaburzenia czynności nerek lub wątroby nie wpływają na wiązanie duloksetyny z białkami osocza.³

Metabolizm

Duloksetyna podlega intensywnym procesom metabolicznym, a powstałe metabolity są wydalane głównie przez nerki z moczem. W metabolizm duloksetyny zaangażowane są enzymy cytochromu P450: CYP2D6 oraz CYP1A2, które katalizują powstawanie dwóch głównych metabolitów:

• glukuronidu sprzężonego z 4-hydroksyduloksetyną
• siarczanu sprzężonego z 5-hydroksy, 6-metoksy duloksetyną

Badania in vitro wykazały, że metabolity duloksetyny obecne w krwioobiegu są farmakologicznie nieaktywne. U pacjentów z obniżoną aktywnością enzymu CYP2D6 obserwuje się wyższe stężenia duloksetyny we krwi, choć szczegółowe badania farmakokinetyczne w tej populacji są ograniczone.⁴

Eliminacja

Okres półtrwania duloksetyny mieści się w zakresie od 8 do 17 godzin, osiągając średnio 12 godzin. Parametry klirensu wykazują znaczną zmienność w zależności od drogi podania:

• Po podaniu dożylnym klirens osoczowy duloksetyny wynosi od 22 l/h do 46 l/h (średnio 36 l/h)
• Po podaniu doustnym pozorny klirens osoczowy duloksetyny wynosi od 33 do 261 l/h (średnio 101 l/h)

Znaczna różnica między klirensem po podaniu dożylnym i doustnym wskazuje na złożoność procesów eliminacji leku.⁵

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Różnice związane z płcią

Właściwości farmakokinetyczne duloksetyny wykazują istotne różnice między mężczyznami i kobietami. U kobiet pozorny klirens osoczowy jest około 50% mniejszy niż u mężczyzn. Pomimo znaczącej różnicy, ze względu na nakładanie się zakresów klirensu u obu płci, modyfikacja dawkowania oparta wyłącznie na kryterium płci nie jest klinicznie uzasadniona.⁶

Wpływ wieku

Wiek pacjenta wpływa na farmakokinetykę duloksetyny, co zaobserwowano szczególnie w badaniach porównujących kobiety młode z kobietami w podeszłym wieku (≥65 lat). U starszych pacjentek stwierdzono:

• zwiększenie pola pod krzywą stężenia (AUC) o około 25%
• wydłużenie okresu półtrwania o około 25%

Mimo tych różnic, wielkość zmian farmakokinetycznych nie jest wystarczająca do rutynowego dostosowywania dawki u osób starszych. Zaleca się jednak zachowanie szczególnej ostrożności podczas leczenia pacjentów w podeszłym wieku.⁷

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z krańcową niewydolnością nerek poddawanych dializie obserwuje się istotne zmiany farmakokinetyczne duloksetyny, w tym:

• dwukrotne zwiększenie maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax)
• dwukrotne zwiększenie pola pod krzywą stężenia (AUC)

Dostępne dane dotyczące farmakokinetyki duloksetyny u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek są ograniczone, co należy uwzględnić podczas kwalifikacji pacjentów do leczenia.⁸

Zaburzenia czynności wątroby

Choroba wątroby o umiarkowanym nasileniu (stopnia B w klasyfikacji Child-Pugh) znacząco wpływa na farmakokinetykę duloksetyny. U tych pacjentów w porównaniu z osobami zdrowymi obserwuje się następujące zmiany:

• zmniejszenie pozornego klirensu osoczowego duloksetyny o 79%
• wydłużenie pozornego okresu półtrwania 2,3 razy
• zwiększenie wartości AUC 3,7 razy

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań farmakokinetyki duloksetyny i jej metabolitów u pacjentów z łagodną lub ciężką niewydolnością wątroby, co ogranicza możliwość precyzyjnego dostosowania dawkowania w tych grupach pacjentów.⁹

Matki karmiące piersią

Badania dystrybucji duloksetyny w organizmie przeprowadzone u 6 kobiet karmiących piersią (co najmniej 12 tygodni po porodzie) dostarczyły istotnych informacji o przenikaniu leku do mleka matki:

• duloksetynę wykryto w mleku matki
• stężenie leku w mleku w stanie stacjonarnym stanowi około jedną czwartą stężenia w osoczu krwi
• ilość duloksetyny w mleku matki przy dawce 40 mg dwa razy na dobę wynosi około 7 μg/dobę

Co istotne, laktacja nie wpływa na farmakokinetykę duloksetyny.¹⁰

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka duloksetyny została zbadana u dzieci i młodzieży w wieku od 7 do 17 lat z dużymi zaburzeniami depresyjnymi. Badania obejmowały doustne podawanie leku w dawkach od 20 do 120 mg raz na dobę. Analizy przeprowadzono z wykorzystaniem modelowania populacyjnego na podstawie danych z 3 badań klinicznych. Przewidywane stężenia duloksetyny w osoczu w stanie stacjonarnym u dzieci i młodzieży w większości przypadków pozostawały w zakresie wartości stężeń obserwowanych u pacjentów dorosłych, co sugeruje podobieństwo profilu farmakokinetycznego leku w tych grupach wiekowych.¹¹