Właściwości farmakodynamiczne duloksetyny – mechanizm działania

Duloksetyna jest inhibitorem zwrotnego wychwytu serotoniny (5-HT) i noradrenaliny (NA). Lek wykazuje także słabe działanie hamujące zwrotny wychwyt dopaminy, natomiast nie wykazuje istotnego powinowactwa do receptorów histaminowych, dopaminergicznych, cholinergicznych i adrenergicznych. W badaniach na modelach zwierzęcych wykazano, że duloksetyna powoduje zależne od dawki zwiększenie zewnątrzkomórkowego stężenia serotoniny i noradrenaliny w różnych obszarach mózgu.¹

Działanie farmakodynamiczne

W badaniach przedklinicznych wykazano, że duloksetyna wpływa na normalizację progu bólowego w różnych modelach bólu neuropatycznego oraz bólu wywołanego procesem zapalnym. Dodatkowo lek zmniejsza nasilenie zachowań związanych z bólem w modelu ciągłego bólu. Mechanizm przeciwbólowego działania duloksetyny prawdopodobnie polega na wzmaganiu aktywności zstępujących szlaków hamowania bólu w ośrodkowym układzie nerwowym.²

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Duże zaburzenia depresyjne

Skuteczność duloksetyny w leczeniu dużych zaburzeń depresyjnych została potwierdzona w szeregu badań klinicznych. Badania objęły łącznie 3158 pacjentów (co odpowiada 1285 pacjento-lat ekspozycji), spełniających kryteria dużej depresji według klasyfikacji DSM-IV. Skuteczność dawki 60 mg podawanej raz na dobę potwierdzono w trzech randomizowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą kontrolowanych placebo. Ogólną skuteczność duloksetyny w dawkach dobowych 60-120 mg wykazano łącznie w pięciu z siedmiu przeprowadzonych randomizowanych badań kontrolowanych placebo.³

Poprawa oceniana przy pomocy 17-punktowej Skali Depresji Hamiltona (HAM-D) była istotnie statystycznie większa u pacjentów przyjmujących duloksetynę w porównaniu z grupą placebo. Również odsetek pacjentów z odpowiedzią na leczenie i remisją choroby był istotnie wyższy w grupie duloksetyny. Należy zauważyć, że w kluczowych badaniach klinicznych uczestniczyła jedynie niewielka liczba pacjentów z ciężką depresją (>25 punktów w skali HAM-D na początku badania).^{25 punktów w skali HAM-D na początku badania).”>4}

Duloksetyna wykazuje również skuteczność w zapobieganiu nawrotom depresji. W badaniu, w którym pacjenci z odpowiedzią na 12-tygodniowe leczenie duloksetyną w dawce 60 mg raz na dobę zostali losowo przydzieleni do kontynuacji leczenia lub przyjmowania placebo przez kolejne 6 miesięcy, wykazano istotną statystycznie przewagę duloksetyny (p=0,004) w zapobieganiu nawrotom depresji. Częstość nawrotów w 6-miesięcznym okresie obserwacji wynosiła 17% dla duloksetyny w porównaniu do 29% dla placebo.⁵

W 52-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo u pacjentów z nawracającym dużym zaburzeniem depresyjnym, duloksetyna znacząco wydłużała okres bezobjawowy (p<0,001) w porównaniu z placebo. W badaniu tym wszyscy pacjenci wcześniej uzyskali odpowiedź na leczenie duloksetyną w dawce 60-120 mg na dobę w fazie otwartej (28-34 tygodnie). Podczas 52-tygodniowego badania z podwójnie ślepą próbą objawy depresji wystąpiły u 14,4% pacjentów leczonych duloksetyną w porównaniu do 33,1% pacjentów otrzymujących placebo (p<0,001).<sup data-drug="Dutilox" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W trwającym 52 tygodnie badaniu kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą, u pacjentów z nawracającym dużym zaburzeniem depresyjnym otrzymujących duloksetynę obserwowano znaczące wydłużenie okresu bezobjawowego (p<0,001) w porównaniu do pacjentów przyporządkowanych losowo do grupy placebo. U wszystkich pacjentów biorących wcześniej udział w fazie otwartej badania (od 28 do 34 tygodni) uzyskano odpowiedź na leczenie duloksetyną w dawce od 60 do 120 mg na dobę. W trwającym 52 tygodnie badaniu kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą objawy depresji (p6

Duloksetyna w dawce 60 mg raz na dobę wykazała skuteczność również u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) z depresją, u których odnotowano istotną statystycznie różnicę w redukcji punktacji w skali HAMD17 w porównaniu z placebo. Tolerancja leku w tej grupie wiekowej była podobna do obserwowanej u młodszych dorosłych. Należy jednak zachować ostrożność przy stosowaniu maksymalnej dawki (120 mg na dobę) u osób starszych ze względu na ograniczone dane dotyczące jej stosowania w tej populacji.⁷

Zaburzenia lękowe uogólnione

Duloksetyna wykazała statystycznie istotną przewagę nad placebo we wszystkich pięciu przeprowadzonych badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów z zaburzeniami lękowymi uogólnionymi. Cztery z tych badań to badania randomizowane, kontrolowane placebo z podwójnie ślepą próbą dotyczące leczenia, a jedno dotyczyło zapobiegania nawrotom.⁸

Zaobserwowano istotną statystycznie poprawę mierzoną całkowitą liczbą punktów w Skali Oceny Lęku Hamiltona (HAM-A) oraz poprawę ogólnej sprawności życiowej ocenianej Skalą Niepełnosprawności Sheehana (SDS) u pacjentów leczonych duloksetyną w porównaniu z placebo. Również odsetek pacjentów, u których osiągnięto odpowiedź na leczenie i remisję choroby był większy w grupie duloksetyny. W badaniach porównawczych wykazano także porównywalną skuteczność duloksetyny i wenlafaksyny, ocenianą jako poprawę wyniku w skali HAM-A.⁹

W badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom pacjenci, którzy odpowiedzieli na 6-miesięczne leczenie duloksetyną w otwartej fazie badania, zostali randomizowani do grupy otrzymującej duloksetynę lub placebo przez kolejne 6 miesięcy. Duloksetyna w dawce 60-120 mg raz na dobę wykazała istotną statystycznie przewagę nad placebo (p<0,001) w zapobieganiu nawrotom. Częstość występowania nawrotów w 6-miesięcznym okresie z podwójnie ślepą próbą wynosiła 14% w grupie duloksetyny i 42% w grupie placebo.<sup data-drug="Dutilox" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom pacjenci, u których wystąpiła odpowiedź na 6-miesięczne leczenie w warunkach badania otwartego z zastosowaniem duloksetyny, zostali przyporządkowani do grupy otrzymującej duloksetynę lub do grupy otrzymującej placebo przez kolejne 6 miesięcy. W grupie pacjentów, którym podawano duloksetynę w dawce od 60 mg do 120 mg raz na dobę, wykazano statystycznie istotną przewagę nad grupą placebo (p10

Skuteczność duloksetyny u pacjentów w podeszłym wieku (>65 lat) z uogólnionymi zaburzeniami lękowymi oceniano w badaniu, w którym stosowano zmienną dawkę 30-120 mg raz na dobę. Wykazano istotną statystycznie poprawę mierzoną całkowitą liczbą punktów w skali HAM-A w porównaniu z placebo. Skuteczność i bezpieczeństwo duloksetyny w dawkach 30-120 mg raz na dobę u pacjentów starszych były podobne do obserwowanych u młodszych dorosłych. Podobnie jak w przypadku depresji, stosowanie maksymalnej dawki (120 mg na dobę) u osób w podeszłym wieku wymaga zachowania ostrożności ze względu na ograniczone dane.^{65 lat) z uogólnionymi zaburzeniami lękowymi oceniano w badaniu, w którym wykazano istotną statystycznie poprawę mierzoną całkowitą liczbą punktów w skali HAM-A u pacjentów leczonych duloksetyną w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących placebo. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania duloksetyny w dawkach od 30 do 120 mg raz na dobę u pacjentów w podeszłym wieku z uogólnionymi zaburzeniami lękowymi były podobne do tych obserwowanych w badaniach z udziałem młodszych dorosłych pacjentów. Jednak, dane dotyczące stosowania maksymalnej dawki (120 mg na dobę) u osób w podeszłym wieku są ograniczone i dlatego zaleca się ostrożność podczas stosowania tej dawki u pacjentów z tej grupy wiekowej.”>11}

Ból w obwodowej neuropatii cukrzycowej

Skuteczność duloksetyny w leczeniu bólu w neuropatii cukrzycowej została potwierdzona w dwóch 12-tygodniowych randomizowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo, z zastosowaniem stałych dawek leku. Badania objęły dorosłych pacjentów (w wieku 22-88 lat) z bólem w neuropatii cukrzycowej trwającym od co najmniej 6 miesięcy. Z badań wykluczono pacjentów spełniających kryteria diagnostyczne dużego zaburzenia depresyjnego. Głównym kryterium oceny był średni tygodniowy wskaźnik przeciętnego nasilenia bólu w ciągu doby, mierzony w 11-punktowej skali Likerta i zapisywany codziennie przez uczestników w dzienniku pacjenta.¹²

W obu badaniach wykazano znaczące zmniejszenie bólu u pacjentów przyjmujących duloksetynę w dawce 60 mg raz na dobę i 60 mg dwa razy na dobę w porównaniu z placebo. U niektórych pacjentów efekt przeciwbólowy był widoczny już w pierwszym tygodniu leczenia. Nie stwierdzono istotnych różnic w skuteczności między dwoma schematami dawkowania duloksetyny. Zmniejszenie nasilenia bólu o co najmniej 30% zgłosiło około 65% pacjentów leczonych duloksetyną w porównaniu do 40% pacjentów otrzymujących placebo. Odsetek pacjentów ze zmniejszeniem nasilenia bólu o co najmniej 50% wynosił odpowiednio 50% i 26%.¹³

Wskaźniki odpowiedzi klinicznej (zmniejszenie nasilenia bólu o ≥50%) analizowano w zależności od występowania senności w okresie leczenia. Wśród pacjentów nieodczuwających senności, odpowiedź kliniczną stwierdzono u 47% przyjmujących duloksetynę i 27% otrzymujących placebo. Natomiast wśród pacjentów zgłaszających senność, odpowiedź kliniczna wystąpiła u 60% leczonych duloksetyną i 30% otrzymujących placebo. Ważna obserwacja kliniczna wskazuje, że jeżeli po 60 dniach leczenia nie nastąpiło zmniejszenie nasilenia bólu o 30%, osiągnięcie takiego efektu w czasie dalszego leczenia było mało prawdopodobne.¹⁴

W długoterminowym, niekontrolowanym, otwartym badaniu, u pacjentów z odpowiedzią kliniczną po 8 tygodniach stosowania duloksetyny 60 mg raz na dobę, zmniejszenie nasilenia bólu utrzymywało się przez kolejne 6 miesięcy. Oceny dokonano wykorzystując odpowiedzi na pytanie o średnie nasilenie odczuwanego bólu w okresie 24 godzin, będące częścią skróconego kwestionariusza oceny bólu (BPI, Brief Pain Inventory).¹⁵

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Dotychczas nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania duloksetyny u pacjentów poniżej 7 roku życia. W zakresie leczenia dużych zaburzeń depresyjnych przeprowadzono dwa randomizowane badania kliniczne z podwójnie ślepą próbą u 800 pacjentów w wieku 7-17 lat. Badania obejmowały 10-tygodniową fazę ostrą z grupami kontrolnymi otrzymującymi placebo i lek porównawczy (fluoksetyna), po której następował sześciomiesięczny okres przedłużenia z aktywną kontrolą.¹⁶

Zmiany od punktu początkowego do końcowego w całkowitej punktacji w Zrewidowanej Skali Depresji Dziecięcej (CDRS-R, Children’s Depression Rating Scale – Revised) dla duloksetyny (30-120 mg) i fluoksetyny (20-40 mg) nie różniły się statystycznie od placebo. Przerwanie leczenia z powodu działań niepożądanych było częstsze w grupie duloksetyny niż fluoksetyny, głównie z powodu nudności. W 10-tygodniowym okresie leczenia raportowano zachowania samobójcze (duloksetyna 0/333 [0%], fluoksetyna 2/225 [0,9%], placebo 1/220 [0,5%]). W całym 36-tygodniowym okresie badania, zachowania samobójcze wystąpiły u 6 z 333 pacjentów początkowo przydzielonych do grupy duloksetyny i u 3 z 225 pacjentów przydzielonych do grupy fluoksetyny (częstość zależna od narażenia: 0,039 zdarzeń na pacjenta rocznie dla duloksetyny i 0,026 dla fluoksetyny). Ponadto jeden pacjent przeniesiony z grupy placebo do grupy duloksetyny wykazywał zachowania samobójcze podczas przyjmowania duloksetyny.¹⁷

W przypadku zaburzeń lękowych uogólnionych przeprowadzono randomizowane, kontrolowane placebo badanie z podwójnie ślepą próbą, z udziałem 272 pacjentów w wieku 7-17 lat. Badanie składało się z 10-tygodniowej fazy ostrej z grupą kontrolną placebo, po której następowało 18 tygodni przedłużenia leczenia. W badaniu stosowano zmienne dawki umożliwiające powolne zwiększanie dawki od 30 mg raz na dobę do większych dawek (maksymalnie 120 mg raz na dobę). Leczenie duloksetyną wiązało się z istotnie statystycznie większą poprawą w zakresie objawów zaburzeń lękowych uogólnionych mierzonych za pomocą skali PARS (Pediatric Anxiety Rating Scale) – średnia różnica między duloksetyną a placebo wynosiła 2,7 punktów [95% CI 1,3-4,0] po 10 tygodniach leczenia. Utrzymywanie się tego efektu nie było oceniane. Nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy w częstości przerywania leczenia z powodu działań niepożądanych między grupami duloksetyny i placebo w 10-tygodniowej ostrej fazie. U dwóch pacjentów przeniesionych z grupy placebo do grupy duloksetyny w fazie przedłużenia obserwowano zachowania samobójcze podczas przyjmowania duloksetyny. Nie ustalono jednoznacznego stosunku korzyści do ryzyka w tej grupie wiekowej.¹⁸

Przeprowadzono również pojedyncze badanie z udziałem dzieci i młodzieży z młodzieńczym pierwotnym zespołem fibromialgii (JPFS, juvenile primary fibromyalgia syndrome), w którym nie wykazano różnic w skuteczności między grupą duloksetyny a grupą placebo w odniesieniu do pierwszorzędowej miary skuteczności. Brak zatem dowodów na skuteczność duloksetyny w tej populacji. Badanie było randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, z równoległymi grupami, z udziałem 184 osób w wieku 13-18 lat (średni wiek 15,53 lat) z JPFS. Głównym kryterium oceny było zmniejszenie nasilenia bólu mierzone średnią oceną BPI. W 13-tygodniowym okresie podwójnie ślepej próby nie wykazano istotnych różnic: średnia zmiana najmniejszych kwadratów (LS, least squares) w stosunku do wartości początkowej średniej oceny nasilenia bólu w BPI w 13. tygodniu wyniosła -0,97 w grupie placebo w porównaniu z -1,62 w grupie duloksetyny 30/60 mg (p=0,052). Profil bezpieczeństwa duloksetyny w tym badaniu był zgodny z jej znanym profilem bezpieczeństwa.¹⁹

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań duloksetyny we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu dużych zaburzeń depresyjnych, bólu w obwodowej neuropatii cukrzycowej oraz zaburzeń lękowych uogólnionych.²⁰

Grupa farmakoterapeutyczna i klasyfikacja ATC

Duloksetyna należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako „Inne leki przeciwdepresyjne” i jest klasyfikowana kodem ATC: N06AX21.²¹