Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dutilox 60 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Duloksetyna została poddana szeregowi badań przedklinicznych oceniających jej bezpieczeństwo, które obejmowały testy genotoksyczności, badania potencjału rakotwórczego oraz wpływ na rozwój i reprodukcję. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z tych badań, które mają istotne znaczenie dla oceny bezpieczeństwa stosowania tego leku w praktyce klinicznej.¹

Genotoksyczność i działanie rakotwórcze

W przeprowadzonych badaniach przedklinicznych duloksetyna nie wykazała potencjału genotoksycznego w standardowym zestawie testów. Podobnie, nie zaobserwowano działania rakotwórczego u szczurów podczas długoterminowych badań. Zauważono jednak pewne zmiany na poziomie komórkowym, m.in. obecność wielojądrzastych komórek w wątrobie szczurów, którym nie towarzyszyły inne zmiany histopatologiczne. Mechanizm powstawania tych zmian oraz ich znaczenie kliniczne pozostają niewyjaśnione.²

W badaniach na myszach odnotowano zwiększoną częstość występowania gruczolaków i raków wątroby u samic, ale wyłącznie przy zastosowaniu dużej dawki duloksetyny (144 mg/kg/dobę). Efekt ten był prawdopodobnie związany z indukcją wątrobowych enzymów mikrosomalnych. Znaczenie tych danych dla bezpieczeństwa stosowania leku u ludzi nie zostało jednoznacznie określone.³

Wpływ na rozród i rozwój płodu

Badania wpływu duloksetyny na rozród i rozwój płodu wykazały szereg istotnych efektów przy ekspozycjach porównywalnych lub niższych od maksymalnej ekspozycji klinicznej. U samic szczurów otrzymujących duloksetynę w dawce 45 mg/kg/dobę przed i podczas kojarzenia oraz we wczesnej ciąży zaobserwowano:⁴

• Zmniejszenie spożycia pokarmu i masy ciała – efekt bezpośrednio wpływający na ogólny stan fizjologiczny zwierząt
• Zaburzenia cyklu rujowego – wskazujące na wpływ na funkcje hormonalne i reprodukcyjne
• Zmniejszenie wskaźnika żywych urodzeń – co sugeruje wpływ na implantację lub wczesny rozwój płodu
• Zmniejszenie przeżycia potomstwa – mogące wynikać z bezpośredniego wpływu leku na rozwój prenatalny
• Opóźnienie wzrostu potomstwa – wskazujące na zaburzenia rozwojowe

Te efekty obserwowano przy układowym narażeniu odpowiadającym maksymalnej ekspozycji klinicznej określonej wartością AUC.⁵

W badaniach embriotoksyczności u królików odnotowano większą częstość występowania wad rozwojowych w obrębie układu sercowo-naczyniowego i układu kostnego. Co istotne, efekty te obserwowano przy układowym narażeniu mniejszym niż maksymalna ekspozycja kliniczna.⁶

Należy jednak zaznaczyć, że w innym badaniu, gdzie stosowano większą dawkę duloksetyny, ale w postaci innej soli, nie zaobserwowano żadnych wad rozwojowych. Ta rozbieżność może wskazywać na znaczenie formy chemicznej leku dla jego potencjalnego działania teratogennego.⁷

Wpływ na okres przed- i poporodowy

Badania toksyczności duloksetyny w okresie przed- i poporodowym u szczurów wykazały objawy niepożądane w zachowaniu potomstwa przy układowym narażeniu mniejszym niż maksymalna ekspozycja kliniczna (AUC). Wskazuje to na możliwy wpływ leku na rozwój układu nerwowego potomstwa, nawet przy dawkach odpowiadających lub niższych od stosowanych klinicznie.⁸

Badania na młodych zwierzętach

Szczególnie istotne są wyniki badań przeprowadzonych na młodych szczurach, które mogą mieć znaczenie dla oceny bezpieczeństwa stosowania duloksetyny u dzieci i młodzieży. W badaniach tych zaobserwowano:⁹

• Przemijające działania neurobehawioralne – mogące wskazywać na wpływ leku na rozwijający się układ nerwowy
• Istotne zmniejszenie masy ciała oraz spożycia pokarmu – świadczące o ogólnym wpływie metabolicznym
• Indukcję enzymów wątrobowych – wskazującą na adaptacyjną reakcję wątroby na obecność leku
• Wakuolizację wątrobowokomórkową – będącą potencjalnie objawem toksycznego działania na komórki wątroby

Powyższe efekty zaobserwowano przy dawce 45 mg/kg mc./dobę. Ogólny profil toksyczności duloksetyny u młodych szczurów był zbliżony do profilu obserwowanego u osobników dorosłych. Na podstawie tych badań określono dawkę niepowodującą działań niepożądanych (NOAEL) na poziomie 20 mg/kg mc./dobę.¹⁰