Właściwości farmakokinetyczne duloksetyny

Duloksetyna, substancja czynna produktu leczniczego Dulxetenon, występuje w postaci pojedynczego enancjomeru. Lek podlega intensywnym procesom metabolicznym za pośrednictwem enzymów utleniających (głównie CYP1A2 i polimorficzny CYP2D6), a następnie procesom sprzęgania. Charakterystyczną cechą farmakokinetyki duloksetyny jest znaczna zmienność osobnicza, szacowana na poziomie 50-60%, co wynika z różnic płci, wieku, nawyku palenia tytoniu oraz aktywności enzymu CYP2D6.¹

Wchłanianie

Duloksetyna charakteryzuje się dobrym wchłanianiem z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym. Stężenie maksymalne (Cmax) we krwi występuje po około 6 godzinach od przyjęcia dawki. Całkowita biodostępność leku po podaniu doustnym wykazuje szerokie wahania i zawiera się w przedziale od 32% do 80%, z wartością średnią wynoszącą 50%. Obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym wpływa na parametry wchłaniania duloksetyny, wydłużając czas do osiągnięcia stężenia maksymalnego z 6 do 10 godzin oraz nieznacznie zmniejszając stopień wchłaniania (o około 11%). Należy jednak podkreślić, że zmiany te nie mają istotnego znaczenia klinicznego.²

Dystrybucja

W organizmie ludzkim duloksetyna wykazuje wysoki stopień wiązania z białkami osocza, sięgający około 96%. Lek wiąże się zarówno z albuminą, jak i z alfa-l-kwaśną glikoproteiną. Istotnym jest fakt, że zaburzenia czynności nerek lub wątroby nie wpływają istotnie na stopień wiązania duloksetyny z białkami osocza.³

Metabolizm

Duloksetyna jest intensywnie metabolizowana w organizmie, a powstałe metabolity są wydalane głównie przez nerki z moczem. W procesie metabolizmu uczestniczą enzymy cytochromu P450, zwłaszcza izoenzymy CYP2D6 i CYP1A2, które katalizują powstawanie dwóch głównych metabolitów:

• glukuronidu sprzężonego z 4-hydroksyduloksetyną
• siarczanu sprzężonego z 5-hydroksy-6-metoksyduloksetyną

Badania in vitro wykazały, że metabolity duloksetyny obecne w krwioobiegu nie wykazują aktywności farmakologicznej. Warto zauważyć, że nie przeprowadzono szczegółowych badań farmakokinetycznych u pacjentów z obniżoną aktywnością enzymu CYP2D6 (tzw. wolnych metabolizerów), jednak ograniczone dane sugerują, że u tych osób stężenie duloksetyny we krwi może być podwyższone.⁴

Eliminacja

Okres półtrwania duloksetyny w organizmie wynosi od 8 do 17 godzin, ze średnią wartością 12 godzin. Po podaniu dożylnym klirens osoczowy duloksetyny mieści się w zakresie od 22 l/h do 46 l/h (średnio 36 l/h). Natomiast po podaniu doustnym pozorny klirens osoczowy duloksetyny wykazuje szeroki zakres wartości, od 33 do 261 l/h, ze średnią wynoszącą 101 l/h.⁵

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Różnice związane z płcią

Stwierdzono istotne różnice w farmakokinetyce duloksetyny pomiędzy mężczyznami a kobietami. U kobiet pozorny klirens osoczowy jest około 50% mniejszy niż u mężczyzn. Jednakże ze względu na znaczne pokrywanie się zakresów klirensu u obu płci, różnice te nie stanowią wystarczającego uzasadnienia dla dostosowywania dawki leku ze względu na płeć pacjenta.⁶

Wpływ wieku

Badania farmakokinetyczne wykazały różnice w parametrach farmakokinetycznych między kobietami młodymi a kobietami w podeszłym wieku (≥65 lat). U kobiet starszych obserwuje się zwiększenie wartości pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) o około 25% oraz wydłużenie okresu półtrwania również o około 25%. Jednakże wielkość tych zmian nie jest wystarczająca, aby uzasadniać dostosowanie dawki leku wyłącznie w oparciu o wiek pacjenta. Niemniej zalecane jest zachowanie ostrożności podczas stosowania duloksetyny u pacjentów w podeszłym wieku.⁷

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z krańcową niewydolnością nerek poddawanych dializie obserwuje się znaczące zmiany w farmakokinetyce duloksetyny, przejawiające się dwukrotnym wzrostem wartości Cmax oraz AUC w porównaniu do osób zdrowych. Należy zaznaczyć, że dane dotyczące farmakokinetyki duloksetyny u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek są ograniczone.⁸

Zaburzenia czynności wątroby

Choroby wątroby wpływają istotnie na farmakokinetykę duloksetyny. U pacjentów z chorobą wątroby o umiarkowanym nasileniu (stopień B w klasyfikacji Child-Pugh) obserwowano:

• zmniejszenie pozornego klirensu osoczowego duloksetyny o 79%
• wydłużenie pozornego okresu półtrwania 2,3-krotnie
• zwiększenie wartości AUC 3,7-krotnie

Warto podkreślić, że nie przeprowadzono badań farmakokinetyki duloksetyny ani jej metabolitów u pacjentów z łagodną lub ciężką niewydolnością wątroby.⁹

Matki karmiące piersią

Dystrybucję duloksetyny badano u 6 kobiet karmiących piersią będących co najmniej 12 tygodni po porodzie. Duloksetynę wykryto w mleku kobiecym, przy czym stężenie leku w stanie stacjonarnym w mleku stanowiło około jedną czwartą stężenia leku w osoczu krwi. Ilość duloksetyny przenikającej do mleka matki wynosi około 7 µg/dobę przy stosowaniu leku w dawce 40 mg dwa razy na dobę. Na podstawie przeprowadzonych badań stwierdzono, że laktacja nie wpływa na farmakokinetykę duloksetyny.¹⁰

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę duloksetyny analizowano u dzieci w wieku od 7 do 17 lat z dużymi zaburzeniami depresyjnymi po doustnym podaniu dawki od 20 do 120 mg raz na dobę. Zastosowano analizę modelowania populacyjnego na podstawie danych z 3 badań klinicznych. Przewidywane na podstawie modelu stężenia duloksetyny w osoczu w stanie stacjonarnym u dzieci w większości przypadków mieściły się w zakresie wartości stężeń obserwowanych u dorosłych pacjentów.¹¹