Właściwości farmakodynamiczne
Dulxetenon 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne duloksetyny

Duloksetyna należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako inne leki przeciwdepresyjne, sklasyfikowanej kodem ATC: N06AX21. Stanowi ona istotny element terapeutyczny w leczeniu zaburzeń depresyjnych, lękowych oraz bólu neuropatycznego.¹

Mechanizm działania

Duloksetyna działa jako inhibitor zwrotnego wychwytu serotoniny (5-HT) i noradrenaliny (NA). Wykazuje również słabe działanie hamujące na zwrotny wychwyt dopaminy, natomiast nie posiada istotnego powinowactwa do receptorów histaminowych, dopaminergicznych, cholinergicznych ani adrenergicznych. W badaniach na modelach zwierzęcych wykazano, że duloksetyna w sposób zależny od dawki powoduje zwiększenie zewnątrzkomórkowego stężenia serotoniny i noradrenaliny w różnych obszarach mózgu.²

Rezultat działania farmakodynamicznego

W przedklinicznych badaniach z wykorzystaniem różnych modeli bólu neuropatycznego i bólu wywołanego procesem zapalnym, duloksetyna powodowała normalizację progu bólowego oraz zmniejszała nasilenie zachowań związanych z bólem w modelu ciągłego bólu. Główny mechanizm działania przeciwbólowego duloksetyny opiera się prawdopodobnie na wzmaganiu aktywności zstępujących szlaków hamowania bólu w ośrodkowym układzie nerwowym.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Duże zaburzenia depresyjne

Duloksetyna została przebadana w rozległym programie klinicznym obejmującym 3158 pacjentów (łącznie 1285 pacjento-lat ekspozycji) spełniających kryteria dużej depresji według klasyfikacji DSM-IV. Skuteczność zalecanej dawki 60 mg podawanej raz na dobę została potwierdzona we wszystkich trzech randomizowanych badaniach kontrolowanych placebo z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, przeprowadzonych z ustaloną dawką leku u dorosłych pacjentów ambulatoryjnych z rozpoznaniem dużych zaburzeń depresyjnych.⁴

Ogólna skuteczność duloksetyny w dawkach dobowych 60-120 mg została wykazana w pięciu z siedmiu randomizowanych, kontrolowanych placebo badań z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, w których podawano ustaloną dawkę pacjentom ambulatoryjnym z dużym zaburzeniem depresyjnym.⁵

Poprawa stanu pacjentów mierzona za pomocą całkowitej liczby punktów w 17-punktowej Skali Depresji Hamiltona (HAM-D), uwzględniającej zarówno emocjonalne, jak i somatyczne objawy depresji, była istotnie statystycznie większa u pacjentów leczonych duloksetyną w porównaniu z grupą placebo. Również odsetek pacjentów, u których osiągnięto odpowiedź na leczenie oraz remisję choroby, był istotnie statystycznie wyższy w grupie leczonej duloksetyną niż w grupie otrzymującej placebo. Warto zauważyć, że jedynie niewielka liczba pacjentów uczestniczących w kluczowych badaniach klinicznych cierpiała na ciężką depresję (ponad 25 punktów w skali HAM-D na początku badania).^{25 punktów w skali HAM-D na początku badania).”>6}

Zapobieganie nawrotom depresji

W badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom pacjenci, którzy odpowiedzieli na 12-tygodniowe leczenie ostrych epizodów duloksetyną w dawce 60 mg raz na dobę w warunkach badania otwartego, zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej duloksetynę (60 mg raz na dobę) lub placebo przez kolejne 6 miesięcy. Grupa leczona duloksetyną wykazała statystycznie istotną przewagę nad grupą placebo (p=0,004) w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego, jakim było zapobieganie nawrotom depresji, mierzone czasem do wystąpienia nawrotu. Częstość nawrotów w 6-miesięcznym okresie obserwacyjnym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby wynosiła 17% w grupie leczonej duloksetyną w porównaniu do 29% w grupie otrzymującej placebo.⁷

W innym 52-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą, przeprowadzonym u pacjentów z nawracającym dużym zaburzeniem depresyjnym, wykazano znaczące wydłużenie okresu bezobjawowego (p<0,001) u pacjentów otrzymujących duloksetynę w porównaniu do pacjentów przydzielonych do grupy placebo. Wszyscy pacjenci biorący wcześniej udział w fazie otwartej badania (trwającej od 28 do 34 tygodni) uzyskali odpowiedź na leczenie duloksetyną w dawce od 60 do 120 mg na dobę. W 52-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą objawy depresji wystąpiły u 14,4% pacjentów leczonych duloksetyną w porównaniu do 33,1% pacjentów otrzymujących placebo (p<0,001).<sup data-drug="Dulxetenon" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W trwającym 52 tygodnie badaniu kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą, u pacjentów z nawracającym dużym zaburzeniem depresyjnym otrzymujących duloksetynę obserwowano znaczące wydłużenie okresu bezobjawowego (p<0,001) w porównaniu do pacjentów przyporządkowanych losowo do grupy placebo. U wszystkich pacjentów biorących wcześniej udział w fazie otwartej badania (od 28 do 34 tygodni) uzyskano odpowiedź na leczenie duloksetyną w dawce od 60 do 120 mg na dobę. W trwającym 52 tygodnie badaniu kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą objawy depresji (p8

Duloksetyna u pacjentów w podeszłym wieku z depresją

Skuteczność duloksetyny w dawce 60 mg raz na dobę została specjalnie oceniona u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) z depresją. Wykazano istotną statystycznie różnicę w zmniejszaniu liczby punktów w skali HAMD17 u pacjentów otrzymujących duloksetynę w porównaniu z placebo. Tolerancja duloksetyny w dawce 60 mg raz na dobę u pacjentów geriatrycznych była podobna do obserwowanej u młodszych dorosłych. Należy jednak zaznaczyć, że dane dotyczące stosowania maksymalnej dawki (120 mg na dobę) u osób w podeszłym wieku są ograniczone, dlatego zalecana jest ostrożność podczas leczenia pacjentów z tej grupy wiekowej.⁹

Zaburzenia lękowe uogólnione

W pięciu badaniach klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów z zaburzeniami lękowymi uogólnionymi wykazano statystycznie istotną przewagę duloksetyny nad placebo. Poprawa mierzona całkowitą liczbą punktów w Skali Oceny Lęku Hamiltona (HAM-A) oraz w skali ogólnej sprawności życiowej Sheehan Disability Scale (SDS) była istotnie statystycznie większa u pacjentów leczonych duloksetyną niż w grupie placebo. Również odsetek pacjentów, u których osiągnięto odpowiedź na leczenie i remisję choroby, był wyższy w grupie leczonej duloksetyną. Wykazano także porównywalną skuteczność duloksetyny i wenlafaksyny ocenianą jako poprawę wyniku w skali HAM-A.¹⁰

Zapobieganie nawrotom zaburzeń lękowych

W badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom zaburzeń lękowych uogólnionych pacjenci, którzy odpowiedzieli na 6-miesięczne leczenie w warunkach badania otwartego z zastosowaniem duloksetyny, zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej duloksetynę lub do grupy placebo przez kolejne 6 miesięcy. Grupa pacjentów otrzymujących duloksetynę w dawce od 60 mg do 120 mg raz na dobę wykazała statystycznie istotną przewagę nad grupą placebo (p<0,001) w zakresie zapobiegania nawrotom, mierzonego czasem do wystąpienia nawrotu. Częstość występowania nawrotów podczas 6-miesięcznego okresu obserwacyjnego prowadzonego z zastosowaniem podwójnie ślepej próby wynosiła 14% w grupie pacjentów przyjmujących duloksetynę i aż 42% w grupie pacjentów otrzymujących placebo.<sup data-drug="Dulxetenon" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom pacjenci, u których wystąpiła odpowiedź na 6-miesięczne leczenie w warunkach badania otwartego z zastosowaniem duloksetyny, zostali przyporządkowani do grupy otrzymującej duloksetynę lub do grupy otrzymującej placebo przez kolejne 6 miesięcy. W grupie pacjentów, którym podawano duloksetynę w dawce od 60 mg do 120 mg raz na dobę, wykazano statystycznie istotną przewagę nad grupą placebo (p11

Duloksetyna u pacjentów w podeszłym wieku z zaburzeniami lękowymi

Skuteczność duloksetyny stosowanej w dawce od 30 do 120 mg (zmienna dawka) raz na dobę u pacjentów geriatrycznych (>65 lat) z uogólnionymi zaburzeniami lękowymi była oceniana w dedykowanym badaniu. Wykazano istotną statystycznie poprawę mierzoną całkowitą liczbą punktów w skali HAM-A u pacjentów leczonych duloksetyną w porównaniu z grupą placebo. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania duloksetyny w dawkach od 30 do 120 mg raz na dobę u pacjentów w podeszłym wieku były podobne do obserwowanych w badaniach z udziałem młodszych dorosłych pacjentów. Podobnie jak w przypadku depresji, dane dotyczące stosowania maksymalnej dawki (120 mg na dobę) u osób starszych są ograniczone, co uzasadnia zalecenie zachowania ostrożności podczas jej stosowania w tej populacji.^{65 lat) z uogólnionymi zaburzeniami lękowymi oceniano w badaniu, w którym wykazano istotną statystycznie poprawę mierzoną całkowitą liczbą punktów w skali HAM-A u pacjentów leczonych duloksetyną w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących placebo. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania duloksetyny w dawkach od 30 do 120 mg raz na dobę u pacjentów w podeszłym wieku z uogólnionymi zaburzeniami lękowymi były podobne do tych obserwowanych w badaniach z udziałem młodszych dorosłych pacjentów. Jednak dane dotyczące stosowania maksymalnej dawki (120 mg na dobę) u osób w podeszłym wieku są ograniczone i dlatego zaleca się ostrożność podczas stosowania tej dawki u pacjentów z tej grupy wiekowej.”>12}

Ból w obwodowej neuropatii cukrzycowej

Skuteczność duloksetyny w leczeniu bólu w neuropatii cukrzycowej została potwierdzona w dwóch 12-tygodniowych randomizowanych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo z zastosowaniem podwójnie ślepej próby i stałych dawek produktów leczniczych. Badania objęły dorosłych pacjentów (w wieku od 22 do 88 lat), u których ból w neuropatii cukrzycowej występował od co najmniej 6 miesięcy. Z badań wyłączono pacjentów, którzy spełniali kryteria diagnostyczne dużego zaburzenia depresyjnego. Głównym kryterium oceny był średni tygodniowy wskaźnik przeciętnego nasilenia bólu w ciągu doby, mierzony w 11-punktowej skali Likerta i rejestrowany codziennie przez uczestników w ich dziennikach.¹³

W obu badaniach wykazano istotne statystycznie zmniejszenie nasilenia bólu u pacjentów przyjmujących duloksetynę w dawce 60 mg raz na dobę i 60 mg dwa razy na dobę, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. U niektórych pacjentów działanie przeciwbólowe ujawniało się już w pierwszym tygodniu leczenia. Nie stwierdzono natomiast istotnych różnic w stopniu złagodzenia bólu między dwiema grupami stosującymi różne dawkowanie duloksetyny.¹⁴

Zmniejszenie nasilenia bólu o co najmniej 30% zgłosiło około 65% pacjentów leczonych duloksetyną w porównaniu do 40% pacjentów przyjmujących placebo. Odpowiednio, zmniejszenie nasilenia bólu o co najmniej 50% raportowało 50% pacjentów z grupy duloksetyny i tylko 26% z grupy placebo. Wskaźniki odpowiedzi klinicznej (zmniejszenie nasilenia bólu o 50% lub więcej) analizowano również w kontekście zgłoszeń pacjentów o odczuwanej senności w okresie leczenia:¹⁵

• Wśród pacjentów, którzy nie odczuwali senności, odpowiedź kliniczną stwierdzono u 47% przyjmujących duloksetynę i 27% otrzymujących placebo.¹⁶
• Wśród pacjentów, którzy odczuwali senność, odpowiedź kliniczną stwierdzono u 60% przyjmujących duloksetynę i 30% otrzymujących placebo.¹⁷

Istotną obserwacją kliniczną jest fakt, że jeżeli po 60 dniach leczenia u pacjenta nie nastąpiło zmniejszenie nasilenia bólu o 30%, osiągnięcie takiego efektu w trakcie dalszego leczenia było mało prawdopodobne.¹⁸

W otwartym, długoterminowym, niekontrolowanym badaniu wykazano, że u pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź kliniczną po 8 tygodniach stosowania duloksetyny w dawce 60 mg raz na dobę, zmniejszenie nasilenia bólu utrzymywało się przez kolejne 6 miesięcy. Pomiar dokonywany był przy wykorzystaniu pytania o średnie nasilenie odczuwanego bólu w okresie 24 godzin, które stanowi część skróconego kwestionariusza oceny bólu (Brief Pain Inventory, BPI).¹⁹

Skuteczność i bezpieczeństwo u dzieci i młodzieży

Należy podkreślić, że nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania duloksetyny u pacjentów poniżej 7 roku życia.²⁰

Przeprowadzono dwa randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby równoległe badania kliniczne z udziałem 800 pacjentów pediatrycznych w wieku od 7 do 17 lat z dużymi zaburzeniami depresyjnymi. Badania te składały się z 10-tygodniowej fazy ostrej z wykorzystaniem grupy kontrolnej otrzymującej placebo i lek porównawczy (fluoksetyna), po której następował sześciomiesięczny okres przedłużenia badania z aktywną kontrolą. Wyniki nie wykazały statystycznie istotnych różnic w zmianie od punktu początkowego do końcowego w całkowitej punktacji w Zrewidowanej Skali Depresji Dziecięcej (Children’s Depression Rating Scale – Revised, CDRS-R) między duloksetyną (30-120 mg) a placebo. Efekty były podobne do obserwowanych w grupie otrzymującej aktywny lek porównawczy (fluoksetyna 20-40 mg).²¹

Przerwanie leczenia z powodu działań niepożądanych występowało częściej u pacjentów pediatrycznych przyjmujących duloksetynę niż w grupie leczonej fluoksetyną, głównie z powodu nudności. Podczas 10-tygodniowego okresu leczenia fazy ostrej zgłaszano zachowania samobójcze z następującą częstością: duloksetyna 0/333 (0%), fluoksetyna 2/225 (0,9%), placebo 1/220 (0,5%). W ciągu pełnego 36-tygodniowego okresu badania u 6 z 333 pacjentów początkowo przydzielonych do grupy otrzymującej duloksetynę oraz u 3 z 225 pacjentów początkowo przydzielonych do grupy otrzymującej fluoksetynę wystąpiły zachowania samobójcze (częstość występowania zależna od narażenia wynosiła 0,039 zdarzeń na pacjenta rocznie dla duloksetyny i 0,026 zdarzeń na pacjenta rocznie dla fluoksetyny). Ponadto, jeden z pacjentów, który został przeniesiony z grupy placebo do grupy duloksetyny wykazywał zachowania samobójcze podczas przyjmowania duloksetyny.²²

U dzieci i młodzieży z zaburzeniami lękowymi uogólnionymi przeprowadzono randomizowane kontrolowane placebo badanie z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, obejmujące 272 pacjentów w wieku od 7 do 17 lat. Badanie składało się z 10-tygodniowej fazy ostrej z wykorzystaniem grupy kontrolnej otrzymującej placebo, po której następował 18-tygodniowy okres przedłużenia leczenia. W badaniu stosowano zmienne dawki, umożliwiające powolne zwiększanie dawki od 30 mg raz na dobę do większych dawek (maksymalnie 120 mg raz na dobę).²³

W grupie leczonej duloksetyną wykazano statystycznie istotnie większą poprawę w zakresie objawów zaburzeń lękowych uogólnionych, mierzonych za pomocą właściwej dla tych zaburzeń skali oceny lęku u dzieci i młodzieży PARS (Pediatric Anxiety Rating Scale). Średnia różnica pomiędzy duloksetyną i placebo wynosiła 2,7 punktów (95% CI 1,3-4,0) po 10 tygodniach leczenia. Nie oceniano jednak, czy efekt ten utrzymywał się w dłuższym okresie. Nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy w częstości przerywania leczenia z powodu działań niepożądanych między grupą duloksetyny a grupą placebo w 10-tygodniowej ostrej fazie leczenia.²⁴

U dwóch pacjentów, którzy zostali przeniesieni z grupy placebo do grupy pacjentów przyjmujących duloksetynę po zakończeniu ostrej fazy, obserwowano zachowania samobójcze podczas przyjmowania duloksetyny w fazie przedłużenia leczenia. Nie ustalono jednoznacznego wniosku dotyczącego całkowitego stosunku korzyści do ryzyka dla tej grupy wiekowej.²⁵

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań z zastosowaniem duloksetyny we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu dużych zaburzeń depresyjnych, bólu w obwodowej neuropatii cukrzycowej oraz zaburzeń lękowych uogólnionych.²⁶