Właściwości farmakodynamiczne duloksetyny

Duloksetyna, substancja czynna preparatu Dulxetenon, jest przedstawicielem grupy farmakoterapeutycznej określanej jako „inne leki przeciwdepresyjne” (kod ATC: N06AX21). Charakteryzuje się unikalnym profilem farmakodynamicznym, który warunkuje jej zastosowanie w leczeniu kilku jednostek chorobowych – od zaburzeń depresyjnych i lękowych po ból neuropatyczny pochodzenia cukrzycowego.¹

Mechanizm działania na poziomie molekularnym

Podstawowy mechanizm działania duloksetyny polega na hamowaniu zwrotnego wychwytu dwóch neuroprzekaźników: serotoniny (5-HT) oraz noradrenaliny (NA). Interesującą cechą tego związku jest także jego słabe działanie hamujące na wychwyt zwrotny dopaminy, przy jednoczesnym braku istotnego powinowactwa do receptorów histaminowych, dopaminergicznych, cholinergicznych oraz adrenergicznych. Badania na modelach zwierzęcych wskazują, że duloksetyna dawkozależnie zwiększa zewnątrzkomórkowe stężenia serotoniny i noradrenaliny w różnych regionach mózgu.²

Wpływ na percepcję bólu

W badaniach przedklinicznych z wykorzystaniem różnych modeli bólu neuropatycznego oraz bólu wywołanego procesem zapalnym duloksetyna wykazała zdolność do normalizacji progu bólowego. Dodatkowo zaobserwowano zmniejszenie nasilenia zachowań związanych z bólem w modelu ciągłego bólu. Ten analgetyczny efekt przypisuje się zdolności duloksetyny do wzmagania aktywności zstępujących szlaków hamowania bólu w ośrodkowym układzie nerwowym.³

Skuteczność kliniczna w różnych wskazaniach

Duże zaburzenia depresyjne

Efektywność duloksetyny w leczeniu dużych zaburzeń depresyjnych została potwierdzona w obszernych badaniach klinicznych obejmujących 3158 pacjentów, co odpowiada 1285 pacjento-lat ekspozycji. Skuteczność dawki 60 mg podawanej raz na dobę została wykazana w trzech z trzech przeprowadzonych randomizowanych badań kontrolowanych placebo z zastosowaniem podwójnie ślepej próby. W szerszym ujęciu, skuteczność duloksetyny w dawkach 60-120 mg na dobę potwierdzono w pięciu z siedmiu przeprowadzonych badań z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo.⁴

Jako główny wskaźnik skuteczności terapii zastosowano poprawę mierzoną całkowitą liczbą punktów w 17-punktowej Skali Depresji Hamiltona (HAM-D), uwzględniającej zarówno emocjonalne, jak i somatyczne objawy depresji. Wykazano statystycznie istotną różnicę na korzyść duloksetyny w porównaniu z placebo. Również liczba pacjentów, u których uzyskano odpowiedź na leczenie i remisję choroby, była istotnie statystycznie większa w grupie leczonej duloksetyną niż w grupie otrzymującej placebo. Warto zaznaczyć, że tylko niewielka część uczestników tych kluczowych badań klinicznych cierpiała na ciężką depresję (>25 punktów w skali HAM-D na początku badania).^{25 punktów w skali HAM-D na początku badania).”>5}

Zapobieganie nawrotom depresji

Duloksetyna wykazuje istotną skuteczność w zapobieganiu nawrotom depresji. W badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom, pacjenci, którzy odpowiedzieli na 12-tygodniowe leczenie duloksetyną w dawce 60 mg raz na dobę, byli losowo przydzielani do grupy kontynuującej leczenie duloksetyną lub do grupy otrzymującej placebo przez kolejne 6 miesięcy. Wykazano statystycznie istotną przewagę duloksetyny nad placebo (p=0,004) w pierwszorzędowym punkcie końcowym, jakim było zapobieganie nawrotom depresji, mierzone czasem do wystąpienia nawrotu. Częstość nawrotów w 6-miesięcznym okresie obserwacji wynosiła 17% w grupie duloksetyny i 29% w grupie placebo.⁶

W dłuższym, 52-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą, u pacjentów z nawracającym dużym zaburzeniem depresyjnym, którzy otrzymywali duloksetynę, zaobserwowano znaczące wydłużenie okresu bezobjawowego (p<0,001) w porównaniu z pacjentami przydzielonymi do grupy placebo. Wszyscy pacjenci biorący wcześniej udział w fazie otwartej badania (trwającej od 28 do 34 tygodni) uzyskali odpowiedź na leczenie duloksetyną w dawce od 60 do 120 mg na dobę. W tym 52-tygodniowym badaniu objawy depresji wystąpiły u 14,4% pacjentów otrzymujących duloksetynę i u 33,1% pacjentów otrzymujących placebo (p<0,001).<sup data-drug="Dulxetenon" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W trwającym 52 tygodnie badaniu kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą, u pacjentów z nawracającym dużym zaburzeniem depresyjnym otrzymujących duloksetynę obserwowano znaczące wydłużenie okresu bezobjawowego (p<0,001) w porównaniu do pacjentów przyporządkowanych losowo do grupy placebo. U wszystkich pacjentów biorących wcześniej udział w fazie otwartej badania (od 28 do 34 tygodni) uzyskano odpowiedź na leczenie duloksetyną w dawce od 60 do 120 mg na dobę. W trwającym 52 tygodnie badaniu kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą objawy depresji (p7

Skuteczność u pacjentów w podeszłym wieku z depresją

Skuteczność duloksetyny w dawce 60 mg podawanej raz na dobę została szczególnie oceniona u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) z depresją. Wykazano istotną statystycznie różnicę w redukcji punktacji w skali HAMD17 u pacjentów leczonych duloksetyną w porównaniu z placebo. Tolerancja leku w tej grupie wiekowej była podobna do obserwowanej u młodszych dorosłych. Należy jednak zaznaczyć, że dane dotyczące stosowania maksymalnej dawki (120 mg na dobę) u osób w podeszłym wieku są ograniczone, dlatego zalecana jest ostrożność podczas leczenia pacjentów z tej grupy wiekowej.⁸

Zaburzenia lękowe uogólnione

W pięciu z pięciu przeprowadzonych badań klinicznych u dorosłych pacjentów z zaburzeniami lękowymi uogólnionymi wykazano statystycznie istotną przewagę duloksetyny nad placebo. Poprawa była oceniana za pomocą całkowitej liczby punktów w Skali Oceny Lęku Hamiltona (HAM-A) oraz liczby punktów w skali ogólnej sprawności życiowej Sheehan Disability Scale (SDS). W obu parametrach zaobserwowano istotnie statystycznie większą poprawę u pacjentów leczonych duloksetyną w porównaniu z placebo. Również liczba pacjentów, u których osiągnięto odpowiedź na leczenie i remisję choroby, była większa w grupie duloksetyny niż w grupie placebo. Co istotne, wykazano porównywalną skuteczność duloksetyny i wenlafaksyny ocenianą jako poprawę wyniku w skali HAM-A.⁹

Zapobieganie nawrotom zaburzeń lękowych

Podobnie jak w przypadku depresji, duloksetyna wykazuje skuteczność w zapobieganiu nawrotom zaburzeń lękowych uogólnionych. W dedykowanym badaniu pacjenci, którzy odpowiedzieli na 6-miesięczne leczenie duloksetyną w warunkach otwartych, zostali losowo przydzieleni do grupy kontynuującej leczenie duloksetyną lub do grupy otrzymującej placebo przez kolejne 6 miesięcy. W grupie pacjentów przyjmujących duloksetynę w dawce od 60 mg do 120 mg raz na dobę wykazano statystycznie istotną przewagę nad grupą placebo (p<0,001) w zapobieganiu nawrotom, mierzonym czasem do wystąpienia nawrotu. Częstość nawrotów w 6-miesięcznym okresie obserwacji wynosiła zaledwie 14% w grupie duloksetyny, podczas gdy w grupie placebo sięgała 42%.<sup data-drug="Dulxetenon" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom pacjenci, u których wystąpiła odpowiedź na 6-miesięczne leczenie w warunkach badania otwartego z zastosowaniem duloksetyny, zostali przyporządkowani do grupy otrzymującej duloksetynę lub do grupy otrzymującej placebo przez kolejne 6 miesięcy. W grupie pacjentów, którym podawano duloksetynę w dawce od 60 mg do 120 mg raz na dobę, wykazano statystycznie istotną przewagę nad grupą placebo (p10

Skuteczność u pacjentów w podeszłym wieku z zaburzeniami lękowymi

Skuteczność duloksetyny stosowanej w dawce od 30 do 120 mg (zmienna dawka) raz na dobę oceniano również u pacjentów w podeszłym wieku (>65 lat) z uogólnionymi zaburzeniami lękowymi. Wykazano istotną statystycznie poprawę mierzoną całkowitą liczbą punktów w skali HAM-A u pacjentów leczonych duloksetyną w porównaniu z grupą placebo. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania duloksetyny w dawkach od 30 do 120 mg raz na dobę u starszych pacjentów były podobne do obserwowanych u młodszych dorosłych. Podobnie jak w przypadku depresji, dane dotyczące stosowania maksymalnej dawki (120 mg na dobę) u osób w podeszłym wieku są ograniczone, co wymaga zachowania ostrożności podczas stosowania tej dawki u pacjentów z tej grupy wiekowej.^{65 lat) z uogólnionymi zaburzeniami lękowymi oceniano w badaniu, w którym wykazano istotną statystycznie poprawę mierzoną całkowitą liczbą punktów w skali HAM-A u pacjentów leczonych duloksetyną w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących placebo. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania duloksetyny w dawkach od 30 do 120 mg raz na dobę u pacjentów w podeszłym wieku z uogólnionymi zaburzeniami lękowymi były podobne do tych obserwowanych w badaniach z udziałem młodszych dorosłych pacjentów. Jednak dane dotyczące stosowania maksymalnej dawki (120 mg na dobę) u osób w podeszłym wieku są ograniczone i dlatego zaleca się ostrożność podczas stosowania tej dawki u pacjentów z tej grupy wiekowej.”>11}

Ból w obwodowej neuropatii cukrzycowej

Skuteczność duloksetyny w leczeniu bólu w neuropatii cukrzycowej została potwierdzona w dwóch 12-tygodniowych randomizowanych badaniach kontrolowanych placebo ze stałymi dawkami. Badania objęły dorosłych pacjentów (w wieku od 22 do 88 lat), u których ból w neuropatii cukrzycowej występował od co najmniej 6 miesięcy. Z badań wykluczono pacjentów spełniających kryteria diagnostyczne dużego zaburzenia depresyjnego. Głównym kryterium oceny był średni tygodniowy wskaźnik przeciętnego nasilenia bólu w ciągu doby, mierzony w 11-punktowej skali Likerta i zapisywany codziennie przez uczestników.¹²

W obu badaniach stwierdzono istotne statystycznie zmniejszenie bólu u pacjentów przyjmujących duloksetynę zarówno w dawce 60 mg raz na dobę, jak i 60 mg dwa razy na dobę, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. U niektórych pacjentów efekt przeciwbólowy był zauważalny już w pierwszym tygodniu leczenia. Różnice w stopniu łagodzenia bólu między dwiema grupami stosującymi różne dawkowanie duloksetyny nie były istotne statystycznie.¹³

W badaniach analizowano również klinicznie istotną poprawę, definiowaną jako zmniejszenie nasilenia bólu o określony procent:

• Zmniejszenie nasilenia bólu o co najmniej 30% zgłosiło około 65% pacjentów leczonych duloksetyną i tylko 40% pacjentów przyjmujących placebo.
• Zmniejszenie nasilenia bólu o co najmniej 50% (uważane za wskaźnik znaczącej odpowiedzi klinicznej) raportowano u 50% pacjentów leczonych duloksetyną i zaledwie 26% pacjentów w grupie placebo.

¹⁴

Interesującym aspektem analizy była korelacja między odpowiedzią kliniczną (zmniejszenie nasilenia bólu o 50% lub więcej) a zgłaszaną przez pacjentów sennością w okresie leczenia:

• Wśród pacjentów, którzy nie odczuwali senności, odpowiedź kliniczną stwierdzono u 47% przyjmujących duloksetynę i 27% otrzymujących placebo.
• Wśród pacjentów, którzy odczuwali senność, odpowiedź kliniczną stwierdzono u 60% przyjmujących duloksetynę i 30% otrzymujących placebo.

¹⁵

W kontekście przewidywania skuteczności leczenia duloksetyną w bólu neuropatycznym, istotna obserwacja dotyczy czasu trwania terapii. Badania wykazały, że jeżeli po 60 dniach leczenia u pacjenta nie nastąpiło zmniejszenie nasilenia bólu o co najmniej 30%, uzyskanie takiego efektu w toku dalszego leczenia było mało prawdopodobne.¹⁶

Długoterminowa skuteczność duloksetyny została oceniona w otwartym, niekontrolowanym badaniu. U pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź kliniczną po 8 tygodniach stosowania duloksetyny w dawce 60 mg raz na dobę, zmniejszenie nasilenia bólu utrzymywało się przez kolejne 6 miesięcy. Pomiaru dokonywano wykorzystując odpowiedzi na pytanie o średnie nasilenie odczuwanego bólu w okresie 24 godzin, będące częścią skróconego kwestionariusza oceny bólu (ang. BPI, Brief Pain Inventory).¹⁷

Stosowanie duloksetyny u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo i skuteczność duloksetyny nie zostały określone u pacjentów poniżej 7 roku życia.¹⁸ W populacji pediatrycznej przeprowadzono jednak kilka istotnych badań dotyczących stosowania leku w określonych wskazaniach.

Depresja u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono dwa randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby równoległe badania kliniczne z udziałem 800 pacjentów w wieku od 7 do 17 lat z dużymi zaburzeniami depresyjnymi. Badania obejmowały:

• 10-tygodniową fazę ostrą z wykorzystaniem grupy kontrolnej otrzymującej placebo i lek porównawczy (fluoksetyna)
• 6-miesięczny okres przedłużenia badania z aktywną kontrolą

¹⁹

Zmiany od punktu początkowego do końcowego w całkowitej punktacji w Zrewidowanej Skali Depresji Dziecięcej (ang. Children’s Depression Rating Scale – Revised, CDRS-R) dla duloksetyny (30-120 mg) i aktywnego ramienia kontrolnego (fluoksetyna 20-40 mg) nie różniły się statystycznie od placebo. Przerwanie leczenia z powodu działań niepożądanych występowało częściej u pacjentów przyjmujących duloksetynę niż w grupie leczonej fluoksetyną, głównie z powodu nudności.²⁰

W okresie 10-tygodniowego leczenia ostrej fazy raportowano zachowania samobójcze: duloksetyna 0/333 [0%], fluoksetyna 2/225 [0,9%], placebo 1/220 [0,5%]. W całym 36-tygodniowym okresie badania zachowania samobójcze wystąpiły u 6 z 333 pacjentów początkowo przydzielonych do grupy duloksetyny i u 3 z 225 pacjentów początkowo przydzielonych do grupy fluoksetyny (częstość występowania zależna od narażenia wynosiła 0,039 zdarzeń na pacjenta rocznie dla duloksetyny i 0,026 zdarzeń na pacjenta rocznie dla fluoksetyny). Jeden z pacjentów przeniesiony z grupy placebo do grupy duloksetyny również wykazywał zachowania samobójcze podczas przyjmowania duloksetyny.²¹

Zaburzenia lękowe uogólnione u dzieci i młodzieży

Skuteczność duloksetyny w leczeniu zaburzeń lękowych uogólnionych u dzieci i młodzieży oceniano w randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą z udziałem 272 pacjentów w wieku od 7 do 17 lat. Badanie składało się z:

• 10-tygodniowej fazy ostrej z grupą kontrolną otrzymującą placebo
• 18-tygodniowego okresu przedłużenia leczenia

²²

W badaniu stosowano zmienne dawki, umożliwiające powolne zwiększanie dawki od 30 mg raz na dobę do większych dawek (maksymalnie 120 mg raz na dobę). Wykazano statystycznie istotnie większą poprawę w zakresie objawów zaburzeń lękowych uogólnionych mierzonych za pomocą właściwej dla tych zaburzeń skali oceny lęku u dzieci i młodzieży PARS (ang. Pediatric Anxiety Rating Scale) – średnia różnica pomiędzy duloksetyną i placebo wynosiła 2,7 punktów (95% CI 1,3-4,0) po 10 tygodniach leczenia. Utrzymywanie się tego działania nie było jednak oceniane w dłuższej perspektywie.²³

W 10-tygodniowej ostrej fazie leczenia nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy w częstości przerywania leczenia z powodu działań niepożądanych między grupą duloksetyny a grupą placebo. U dwóch pacjentów, którzy po zakończeniu ostrej fazy zostali przeniesieni z grupy placebo do grupy duloksetyny, obserwowano zachowania samobójcze podczas przyjmowania duloksetyny w fazie przedłużenia leczenia. Należy podkreślić, że nie ustalono jednoznacznego wniosku dotyczącego ogólnego stosunku korzyści do ryzyka dla tej grupy wiekowej.²⁴

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań z zastosowaniem duloksetyny we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu dużych zaburzeń depresyjnych, bólu w obwodowej neuropatii cukrzycowej oraz zaburzeń lękowych uogólnionych.²⁵