Właściwości farmakokinetyczne
Dulxetenon 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne duloksetyny

Duloksetyna jest podawana w postaci pojedynczego enancjomeru, który charakteryzuje się znaczącym stopniem metabolizacji przez enzymy utleniające (CYP1A2 i polimorficzny CYP2D6), po czym następuje proces sprzęgania. Farmakokinetyka duloksetyny wykazuje dużą zmienność osobniczą (zazwyczaj 50-60%), co jest związane z takimi czynnikami jak płeć, wiek, palenie tytoniu oraz aktywność enzymu CYP2D6.¹

Wchłanianie

Duloksetyna charakteryzuje się dobrym wchłanianiem po podaniu doustnym. Stężenie maksymalne (Cmax) występuje po około 6 godzinach od momentu przyjęcia leku. Całkowita dostępność biologiczna po podaniu doustnym jest zróżnicowana i waha się w przedziale od 32% do 80%, osiągając średnio 50%. Spożywanie pokarmu wpływa na parametry farmakokinetyczne duloksetyny poprzez wydłużenie czasu osiągnięcia stężenia maksymalnego z 6 do 10 godzin oraz powoduje niewielkie zmniejszenie stopnia wchłaniania (około 11%). Należy podkreślić, że obserwowane zmiany nie mają istotnego znaczenia klinicznego.²

Dystrybucja

W organizmie człowieka duloksetyna charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, sięgającym około 96%. Lek wiąże się zarówno z albuminą, jak i z alfa-l-kwaśną glikoproteiną. Istotnym z klinicznego punktu widzenia jest fakt, że zaburzenia czynności nerek lub wątroby nie wpływają na stopień wiązania duloksetyny z białkami osocza.³

Metabolizm

Duloksetyna podlega intensywnym procesom metabolicznym, a powstałe metabolity są wydalane głównie przez nerki z moczem. W procesie metabolizmu kluczową rolę odgrywają enzymy cytochromu P450: CYP2D6 oraz CYP1A2, które katalizują powstawanie dwóch głównych metabolitów:

• glukuronidu sprzężonego z 4-hydroksyduloksetyną
• siarczanu sprzężonego z 5-hydroksy-6-metoksyduloksetyną

Badania przeprowadzone in vitro wykazały, że metabolity duloksetyny obecne w krwiobiegu nie wykazują aktywności farmakologicznej. Szczegółowa ocena farmakokinetyki duloksetyny u pacjentów z małą aktywnością enzymu CYP2D6 (tzw. wolnych metabolizerów) nie była przedmiotem szczegółowych badań, jednak dostępne dane wskazują, że u tych pacjentów stężenie duloksetyny we krwi może być podwyższone.⁴

Eliminacja

Okres półtrwania duloksetyny mieści się w zakresie od 8 do 17 godzin, ze średnią wartością wynoszącą 12 godzin. Klirens osoczowy po podaniu dożylnym wynosi od 22 l/h do 46 l/h (średnio 36 l/h). W przypadku podania doustnego, pozorny klirens osoczowy duloksetyny wykazuje szeroki zakres od 33 do 261 l/h (średnio 101 l/h).⁵

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Płeć

Stwierdzono istotne różnice w parametrach farmakokinetycznych duloksetyny u mężczyzn i kobiet. U kobiet pozorny klirens osoczowy jest około 50% mniejszy w porównaniu do mężczyzn. Pomimo to, obserwowane nakładanie się zakresów klirensu u przedstawicieli obu płci sprawia, że zależne od płci różnice w farmakokinetyce nie uzasadniają w wystarczający sposób stosowania mniejszych dawek leku u pacjentek płci żeńskiej.⁶

Wiek

Analizy farmakokinetyczne wykazały istotne różnice pomiędzy kobietami młodymi a kobietami w podeszłym wieku (≥65 lat). U kobiet w podeszłym wieku zaobserwowano zwiększenie pola pod krzywą (AUC) o około 25% oraz wydłużenie okresu półtrwania o około 25% w porównaniu do kobiet młodych. Jednakże skala tych zmian nie jest wystarczająco duża, aby uzasadniać modyfikację dawkowania. Niezależnie od tego zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności podczas leczenia pacjentów w podeszłym wieku.⁷

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z krańcową niewydolnością nerek poddawanych dializie wartości parametrów farmakokinetycznych duloksetyny są znacząco zwiększone – zarówno stężenie maksymalne (Cmax), jak i pole pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC) były dwukrotnie większe w porównaniu do wartości obserwowanych u osób zdrowych. Dane dotyczące farmakokinetyki duloksetyny u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek są ograniczone.⁸

Zaburzenia czynności wątroby

Choroba wątroby o umiarkowanym nasileniu (stopnia B według klasyfikacji Child-Pugh) istotnie wpływa na parametry farmakokinetyczne duloksetyny. W porównaniu do osób zdrowych, u pacjentów z chorobą wątroby o umiarkowanym nasileniu odnotowano:

• zmniejszenie pozornego klirensu osoczowego duloksetyny o 79%
• wydłużenie pozornego okresu półtrwania 2,3-krotnie
• zwiększenie wartości AUC 3,7-krotnie

Nie przeprowadzono badań oceniających farmakokinetykę duloksetyny i jej metabolitów u pacjentów z łagodną lub ciężką niewydolnością wątroby.⁹

Matki karmiące piersią

Dystrybucję duloksetyny w organizmie przebadano u 6 kobiet karmiących piersią, będących co najmniej 12 tygodni po porodzie. Duloksetyna została wykryta w mleku kobiecym, przy czym jej stężenie w stanie stacjonarnym stanowiło około jedną czwartą stężenia leku oznaczonego w osoczu krwi. Przy dawkowaniu 40 mg dwa razy na dobę, ilość duloksetyny przenikającej do mleka matki wynosi około 7 µg/dobę. Istotny z klinicznego punktu widzenia jest fakt, że laktacja nie wpływa na farmakokinetykę duloksetyny.¹⁰

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę duloksetyny u dzieci w wieku od 7 do 17 lat z dużymi zaburzeniami depresyjnymi określono na podstawie analiz modelowania populacyjnego, wykorzystując dane z 3 badań klinicznych. W badaniach tych stosowano dawkowanie od 20 do 120 mg raz na dobę. Przewidywane na podstawie modeli stężenia duloksetyny w osoczu w stanie stacjonarnym u pacjentów pediatrycznych w większości przypadków mieściły się w zakresie wartości stężeń obserwowanych u dorosłych pacjentów.¹¹