Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dulxetenon 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Dulxetenon

Duloksetyna, substancja czynna leku Dulxetenon, została poddana szeregowi badań przedklinicznych mających na celu ocenę jej potencjalnego działania genotoksycznego, rakotwórczego oraz wpływu na rozrodczość i rozwój. Dane z tych badań dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa leku przed jego zastosowaniem u ludzi.¹

Genotoksyczność i potencjał rakotwórczy

W standardowych testach oceniających potencjał genotoksyczny duloksetyna nie wykazała działania mutagennego. Długoterminowe badania rakotwórczości przeprowadzone na szczurach nie wykazały działania kancerogennego substancji. Jednakże w trakcie tych badań zaobserwowano w wątrobie występowanie wielojądrzastych komórek, którym nie towarzyszyły inne zmiany histopatologiczne. Mechanizm powstawania tych zmian oraz ich znaczenie kliniczne pozostają niewyjaśnione.²

U samic myszy otrzymujących duloksetynę przez okres 2 lat zaobserwowano zwiększoną częstość występowania gruczolaków i raków wątroby, jednak tylko przy stosowaniu dużej dawki wynoszącej 144 mg/kg/dobę. Ten efekt przypisywano indukcji wątrobowych enzymów mikrosomalnych. Należy podkreślić, że znaczenie tych danych uzyskanych w badaniach na myszach dla oceny bezpieczeństwa u ludzi nie zostało jednoznacznie określone.³

Wpływ na rozrodczość i rozwój

Badania na samicach szczurów wykazały szereg niekorzystnych efektów po podawaniu duloksetyny w dawce 45 mg/kg/dobę przed i podczas kojarzenia oraz we wczesnej ciąży. Zaobserwowano:⁴

• Zmniejszenie spożycia pokarmu
• Redukcję masy ciała
• Zaburzenia cyklu rujowego
• Zmniejszenie wskaźnika żywych urodzeń
• Obniżenie przeżywalności potomstwa
• Opóźnienie wzrostu potomstwa

Te efekty wystąpiły przy układowym narażeniu odpowiadającym maksymalnej ekspozycji klinicznej mierzonej jako AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie).⁵

W badaniach embriotoksyczności u królików zaobserwowano zwiększoną częstość występowania wad rozwojowych w obrębie układu sercowo-naczyniowego i układu kostnego. Co istotne, efekty te wystąpiły przy układowym narażeniu niższym niż maksymalna ekspozycja kliniczna (AUC). Należy jednak zaznaczyć, że w innym badaniu, w którym stosowano większą dawkę duloksetyny, ale w postaci innej soli, nie zaobserwowano żadnych wad rozwojowych.⁶

Toksyczność przed- i poporodowa

W badaniach toksyczności w okresie przed- i poporodowym u szczurów duloksetyna wywoływała objawy niepożądane w zachowaniu potomstwa. Te efekty behavioralne obserwowano przy układowym narażeniu niższym niż maksymalna ekspozycja kliniczna (AUC).⁷

Badania na młodych zwierzętach

W badaniach przeprowadzonych na młodych szczurach duloksetyna w dawce 45 mg/kg/dobę powodowała szereg efektów, które obejmowały:⁸

• Przemijające zaburzenia neurobehawioralne
• Istotne zmniejszenie masy ciała
• Redukcję spożycia pokarmu
• Indukcję enzymów wątrobowych
• Wakuolizację wątrobowokomórkową

Ogólny profil toksyczności duloksetyny u młodych szczurów był podobny do profilu obserwowanego u dorosłych osobników. Na podstawie przeprowadzonych badań określono dawkę niepowodującą działań niepożądanych (NOAEL – No Observed Adverse Effect Level) na poziomie 20 mg/kg masy ciała na dobę.⁹

Wnioski z badań przedklinicznych

Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa duloksetyny wskazują na brak działania genotoksycznego oraz rakotwórczego u szczurów, choć obserwowano pewne zmiany w wątrobie. U myszy przy wysokich dawkach odnotowano zwiększoną częstość występowania nowotworów wątroby. W odniesieniu do toksyczności reprodukcyjnej, wykazano negatywny wpływ na parametry rozrodcze i rozwojowe u szczurów i królików, przy czym część efektów obserwowano przy ekspozycji niższej niż maksymalna ekspozycja kliniczna. Badania na młodych zwierzętach potwierdziły profil toksyczności zbliżony do obserwowanego u dorosłych osobników.¹⁰