Właściwości farmakodynamiczne leku Dimethyl fumarate Teva

Fumaran dimetylu należy do grupy farmakoterapeutycznej leków immunosupresyjnych, innych leków immunosupresyjnych i jest klasyfikowany kodem ATC: L04AX07. Lek ten wykazuje złożony mechanizm działania, który odgrywa kluczową rolę w leczeniu stwardnienia rozsianego, wpływając na różne procesy patofizjologiczne związane z tą chorobą.¹

Mechanizm działania

Dokładny mechanizm terapeutycznego działania fumaranu dimetylu w stwardnieniu rozsianym nie został jeszcze w pełni poznany. Badania przedkliniczne wskazują, że farmakodynamiczne działanie fumaranu dimetylu wynika głównie z aktywacji ścieżki transkrypcyjnej czynnika jądrowego Nrf2 [ang. (erythroid derived 2) like 2]. Wykazano, że fumaran dimetylu zwiększa ekspresję genów ochrony antyoksydacyjnej zależnych od Nrf2 u pacjentów, w tym dehydrogenazy NAD(P)H i chinonu 1 (NQO1).²

Działanie na układ odpornościowy

W badaniach przedklinicznych i klinicznych fumaran dimetylu wykazał wyraźne właściwości przeciwzapalne i immunomodulacyjne. W modelach przedklinicznych zarówno fumaran dimetylu, jak i jego główny metabolit – fumaran monometylu, silnie hamowały aktywację komórek układu odpornościowego oraz wynikające z niej uwalnianie prozapalnych cytokin w odpowiedzi na bodźce zapalne.³

Badania kliniczne z udziałem pacjentów z łuszczycą wykazały, że fumaran dimetylu wpływa na fenotypy limfocytów poprzez zmniejszanie produkcji profilu cytokin prozapalnych (TH1, TH17) oraz pobudzanie produkcji komórek przeciwzapalnych (TH2). Ponadto wykazano, że fumaran dimetylu ma działanie terapeutyczne w wielu modelach urazów zapalnych i neurozapalnych.⁴

Wpływ na liczbę limfocytów

W badaniach klinicznych III fazy u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym (DEFINE, CONFIRM oraz ENDORSE) po rozpoczęciu leczenia fumaranem dimetylu obserwowano zmniejszenie średniej liczby limfocytów w ciągu pierwszego roku leczenia, przeciętnie o około 30% w stosunku do wartości wyjściowej. Następnie liczba limfocytów stabilizowała się, osiągając plateau. W tych badaniach pacjentów, u których przerwano leczenie z powodu spadku liczby limfocytów poniżej dolnej granicy normy (DGN) wynoszącej 0,9 × 10⁹/L, monitorowano pod kątem powrotu liczby limfocytów do prawidłowego poziomu.⁵

Za pomocą metody Kaplana-Meiera oszacowano odsetek pacjentów, u których osiągnięto powrót do dolnej granicy normy (DGN) bez przedłużającej się ciężkiej limfopenii. Wartość wyjściową powrotu do normy (ang. recovery baseline, RBL) zdefiniowano jako ostatnią bezwzględną liczbę limfocytów (ang. Absolute Lymphocyte Count, ALC) w trakcie leczenia przed odstawieniem fumaranu dimetylu.⁶

Należy zwrócić uwagę, że wartości 500 komórek/mm³, 800 komórek/mm³ i 910 komórek/mm³ odpowiadają odpowiednio wartościom 0,5 × 10⁹/L, 0,8 × 10⁹/L i 0,9 × 10⁹/L.⁷

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania kliniczne w rzutowo-remisyjnej postaci stwardnienia rozsianego (RRMS)

Skuteczność i bezpieczeństwo fumaranu dimetylu oceniono w dwóch dwuletnich randomizowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo: DEFINE (1234 pacjentów) i CONFIRM (1417 pacjentów) u pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego (RRMS). W badaniach nie uczestniczyli pacjenci z postępującą postacią stwardnienia rozsianego.⁸

Skuteczność i bezpieczeństwo wykazano u pacjentów z punktacją w skali EDSS (Rozszerzona Skala Niewydolności Ruchowej) od 0 do 5 włącznie, u których wystąpił co najmniej 1 rzut choroby w ciągu roku poprzedzającego włączenie do badania lub u których badanie mózgu metodą rezonansu magnetycznego wykonane w ciągu 6 tygodni poprzedzających randomizację, wykazało co najmniej jedną zmianę Gd+ (po wzmocnieniu gadolinem).⁹

Badanie CONFIRM prowadzono metodą podwójnie ślepej próby (tj. badacz lub lekarz oceniający odpowiedź na badany lek też nie wiedział, który lek pacjent przyjmuje) z zastosowaniem leku porównawczego, octanu glatirameru.¹⁰

Charakterystyka wyjściowa pacjentów w badaniach

W badaniu DEFINE średnie wartości charakterystyki wyjściowej pacjentów przedstawiały się następująco: wiek 39 lat, czas trwania choroby 7,0 lat, punktacja w skali EDSS 2,0. U 16% pacjentów wynik w skali EDSS wynosił >3,5, u 28% wystąpiły ≥2 rzuty w trakcie poprzedniego roku, a 42% było wcześniej leczonych innymi lekami stosowanymi zgodnie z zarejestrowanym wskazaniem w leczeniu stwardnienia rozsianego. W populacji pacjentów, u których wykonano badanie MRI, u 36% uczestników występowały w okresie wyjściowym zmiany Gd+ ze średnią liczbą zmian Gd+ wynoszącą 1,4.^{3,5, u 28% wystąpiły ≥2 rzuty w trakcie poprzedniego roku, a 42% było wcześniej leczonych innymi lekami stosowanymi zgodnie z zarejestrowanym wskazaniem w leczeniu stwardnienia rozsianego. W populacji pacjentów, u których wykonano badanie MRI, u 36% pacjentów włączonych do badania występowały w okresie wyjściowym zmiany Gd+ (średnia liczba zmian Gd+ wynosiła 1,4).”>11}

W badaniu CONFIRM średnie wartości charakterystyki wyjściowej pacjentów to: wiek 37 lat, czas trwania choroby 6,0 lat, punktacja w skali EDSS 2,5. U 17% pacjentów wynik w skali EDSS wynosił >3,5, u 32% wystąpiły ≥2 rzuty w trakcie poprzedniego roku, a 30% było wcześniej leczonych innymi lekami na stwardnienie rozsiane. W populacji pacjentów, u których wykonano badanie MRI, u 45% uczestników występowały w okresie wyjściowym zmiany Gd+ ze średnią liczbą zmian Gd+ wynoszącą 2,4.^{3,5, u 32% wystąpiły ≥2 rzuty w trakcie poprzedniego roku, a 30% było wcześniej leczonych innymi lekami stosowanymi zgodnie z zarejestrowanym wskazaniem w leczeniu stwardnienia rozsianego. W populacji pacjentów, u których wykonano badanie MRI, u 45% pacjentów włączonych do badania występowały w okresie wyjściowym zmiany Gd+ (średnia liczba zmian Gd+ wynosiła 2,4).”>12}

Wyniki badań klinicznych

U pacjentów leczonych fumaranem dimetylu w porównaniu do placebo uzyskano klinicznie znaczącą i statystycznie istotną redukcję w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego w badaniu DEFINE (odsetek pacjentów, u których wystąpił nawrót choroby po 2 latach) oraz pierwszorzędowego punktu końcowego w badaniu CONFIRM – rocznego wskaźnika rzutów (nawrotów) (ang. annualized relapse rate, ARR) po 2 latach.¹³

Punkty końcowe MRI w badaniach DEFINE i CONFIRM

Badanie długoterminowe ENDORSE

W badaniu ENDORSE u większości pacjentów (>75%) nie potwierdzono progresji niepełnosprawności (mierzonej jako progresja niepełnosprawności utrzymująca się przez 6 miesięcy). Połączone wyniki z trzech badań wykazały, że u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu odsetek przypadków potwierdzonej progresji niepełnosprawności był stały i niski, z niewielkim wzrostem średnich wyników w skali EDSS w całej populacji badania ENDORSE.^{75%) nie potwierdzono progresji niepełnosprawności (mierzonej jako progresja niepełnosprawności utrzymująca się przez 6 miesięcy). Połączone wyniki z trzech badań wykazały, że u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu odsetek przypadków potwierdzonej progresji niepełnosprawności był stały i niski, z niewielkim wzrostem średnich wyników w skali EDSS w całej populacji badania ENDORSE.”>14}

Wyniki badania MRI (do 6. roku, obejmujące 752 pacjentów, którzy zostali wcześniej, w ramach badań DEFINE i CONFIRM, uwzględnieni w kohorcie, w której wykonywano badanie MRI) wykazały, że większość pacjentów (około 90%) nie miała zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu. W ciągu 6 lat skorygowana roczna średnia liczba nowych lub nowo powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych i nowych zmian w obrazach T1-zależnych pozostawała niska.¹⁵

Skuteczność u pacjentów z silnie aktywną chorobą

W badaniach DEFINE i CONFIRM w podgrupie pacjentów z silnie aktywną chorobą obserwowano utrzymujące się działanie terapeutyczne wobec nawrotów, natomiast nie określono dokładnie skuteczności pod względem czasu do utrzymującej się przez 3 miesiące progresji niepełnosprawności ruchowej.¹⁶

Na potrzeby schematu badań, silnie aktywną chorobę zdefiniowano w następujący sposób:

• pacjenci z 2 lub więcej rzutami w ciągu jednego roku oraz z jedną lub więcej zmianami w obrazach mózgu po wzmocnieniu gadolinem (Gd+) w badaniu MRI (n=42 w badaniu DEFINE; n=51 w badaniu CONFIRM) lub
• pacjenci z brakiem odpowiedzi na pełne i odpowiednie leczenie (co najmniej rok leczenia) beta-interferonem; z co najmniej 1 rzutem w ciągu poprzedniego roku w trakcie leczenia, oraz z co najmniej 9 zmianami hiperintensywnymi w obrazach T2-zależnych w badaniu MRI mózgowia i co najmniej 1 zmianą Gd+, lub pacjenci z niezmienioną lub większą częstością rzutów w poprzednim roku w porównaniu do wcześniejszych 2 lat (n=177 w badaniu DEFINE; n=141 w badaniu CONFIRM).¹⁷

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo i skuteczność fumaranu dimetylu u dzieci i młodzieży z RRMS oceniano w randomizowanym, otwartym badaniu prowadzonym z czynnym lekiem kontrolnym (interferon beta-1a) w grupach równoległych u pacjentów z RRMS w wieku od 10 do poniżej 18 lat. W badaniu 150 pacjentów przydzielono losowo do grupy przyjmującej fumaran dimetylu (240 mg dwa razy na dobę doustnie) lub do grupy stosującej interferon beta-1a (30 μg domięśniowo raz w tygodniu) przez 96 tygodni.¹⁸

Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których w 96. tygodniu nie wystąpiły nowe lub nowo powiększające się zmiany hiperintensywne w obrazach T2-zależnych w badaniach mózgu metodą rezonansu magnetycznego. Przedstawiono statystyki opisowe, ponieważ nie zaplanowano wstępnie hipotezy potwierdzającej dla pierwszorzędowego punktu końcowego.¹⁹

Odsetek pacjentów w populacji ITT (intention-to-treat) bez nowych lub nowo powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych w badaniu MRI w 96. tygodniu w stosunku do wartości wyjściowych wynosił 12,8% dla fumaranu dimetylu w porównaniu z 2,8% w grupie interferonu beta-1a. Średnia liczba nowych lub nowo powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych w 96. tygodniu w stosunku do wartości wyjściowych, skorygowana o wyjściową liczbę zmian w obrazach T2-zależnych i wiek (populacja ITT z wykluczeniem pacjentów bez pomiarów MRI) wyniosła 12,4 dla fumaranu dimetylu i 32,6 dla interferonu beta-1a.²⁰

Prawdopodobieństwo klinicznego nawrotu wyniosło 34% w grupie fumaranu dimetylu i 48% w grupie interferonu beta-1a na koniec 96-tygodniowego okresu otwartego badania.²¹

Profil bezpieczeństwa w zakresie oceny jakościowej u dzieci i młodzieży (w wieku od 13 do poniżej 18 lat) otrzymujących fumaran dimetylu był zgodny z wcześniej obserwowanym u pacjentów dorosłych.²²