Właściwości farmakokinetyczne
Dimethyl fumarate Teva 240 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Dimethyl fumarate Teva

Fumaran dimetylu po podaniu doustnym podlega szybkiej przedukładowej hydrolizie przez esterazy, przekształcając się w metabolit pierwotny – fumaran monometylu, który również wykazuje działanie terapeutyczne. Ponieważ fumaran dimetylu nie występuje w osoczu w mierzalnych stężeniach po podaniu doustnym, wszystkie analizy farmakokinetyczne bazują na pomiarach osoczowych stężeń fumaranu monometylu. Dane farmakokinetyczne pochodzą zarówno od pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, jak i zdrowych ochotników.¹

Wchłanianie

Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (T_max) fumaranu monometylu wynosi od 2 do 2,5 godziny. Ze względu na specjalną formułę leku – kapsułki dojelitowe twarde zawierające minitabletki w ochronnej otoczce dojelitowej – wchłanianie rozpoczyna się dopiero po opuszczeniu żołądka, co zajmuje zwykle niecałą godzinę.²

Po podaniu dawki 240 mg dwa razy na dobę z posiłkiem u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, mediana maksymalnego stężenia (C_max) wynosi 1,72 mg/L, natomiast całkowita ekspozycja wyrażona jako pole powierzchni pod krzywą (AUC) osiąga wartość 8,02 h.mg/L. Zarówno C_max jak i AUC zwiększają się proporcjonalnie do dawki w badanym zakresie od 120 mg do 360 mg.³

W badaniach klinicznych analizowano również schemat dawkowania TID (trzy razy na dobę), podając dwie dawki po 240 mg w odstępie 4 godzin. Zaobserwowano minimalną akumulację ekspozycji, która zwiększała medianę C_max o 12% w porównaniu do schematu dawkowania BID (dwa razy na dobę) – 1,93 mg/L w schemacie TID wobec 1,72 mg/L w schemacie BID, nie wpływając przy tym na profil bezpieczeństwa.⁴

Przyjmowanie pokarmu nie wpływa w klinicznie istotnym stopniu na ekspozycję na fumaran dimetylu. Jednakże zaleca się przyjmowanie leku z jedzeniem, ponieważ poprawia to tolerancję w odniesieniu do działań niepożądanych, takich jak nagłe zaczerwienienie skóry i dolegliwości żołądkowo-jelitowe.⁵

Dystrybucja

Pozorna objętość dystrybucji po doustnym podaniu 240 mg fumaranu dimetylu wynosi od 60 L do 90 L. Wiązanie fumaranu monometylu z białkami osocza u ludzi waha się w przedziale od 27% do 40%.⁶

Metabolizm

Fumaran dimetylu jest intensywnie metabolizowany w organizmie ludzkim, a jedynie mniej niż 0,1% dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Proces metabolizmu rozpoczyna się od działania esteraz, obecnych w całym przewodzie pokarmowym, krwi i tkankach, po czym substancja przedostaje się do krążenia ogólnego. Dalszy metabolizm zachodzi poprzez cykl kwasów trikarboksylowych, bez udziału układu cytochromu P450 (CYP).⁷

Badanie z zastosowaniem pojedynczej dawki 240 mg fumaranu dimetylu znakowanego węglem C¹⁴ wykazało, że głównym metabolitem w ludzkim osoczu jest glukoza. Inne krążące metabolity to kwas fumarowy, kwas cytrynowy i fumaran monometylu. Metabolizm kwasu fumarowego, będącego kolejnym produktem tego szlaku, zachodzi za pośrednictwem cyklu kwasów trikarboksylowych, a główną drogą jego wydalania jest wydychanie w postaci dwutlenku węgla (CO₂).⁸

Eliminacja

Główną drogą eliminacji fumaranu dimetylu jest wydychanie CO₂, którą wydalane jest 60% dawki. Wydalanie z moczem i z kałem stanowi wtórne drogi eliminacji, odpowiednio 15,5% i 0,9% dawki.⁹

Okres półtrwania fumaranu monometylu w fazie eliminacji jest krótki, wynosi około 1 godziny, a po 24 godzinach w organizmie większości osób nie stwierdza się już jego pozostałości. Przy wielokrotnym podawaniu fumaranu dimetylu zgodnie z zalecanym schematem dawkowania nie obserwuje się akumulacji ani fumaranu dimetylu, ani fumaranu monometylu.¹⁰

Liniowość

Ekspozycja na fumaran dimetylu zwiększa się w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki zarówno przy podawaniu pojedynczych, jak i wielokrotnych dawek w zakresie od 120 mg do 360 mg.¹¹

Farmakokinetyka u szczególnych grup pacjentów

Analiza wariancji (ANOVA) wykazała, że masa ciała jest główną zmienną wpływającą na ekspozycję (wyrażoną jako C_max i AUC) u pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego (RRMS). Czynnik ten nie wpływał jednak na bezpieczeństwo stosowania i skuteczność oceniane w badaniach klinicznych.¹²

Płeć i wiek nie wpływały w klinicznie istotny sposób na farmakokinetykę fumaranu dimetylu. Należy jednak zauważyć, że nie przeprowadzono badań farmakokinetyki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych.¹³

Zaburzenia czynności nerek

Biorąc pod uwagę, że wydalanie przez nerki stanowi wtórną drogę eliminacji fumaranu dimetylu, którą usuwane jest mniej niż 16% podanej dawki, nie przeprowadzono specjalnych badań oceniających farmakokinetykę u osób z zaburzeniami czynności nerek.¹⁴

Zaburzenia czynności wątroby

Ponieważ fumaran dimetylu i fumaran monometylu są metabolizowane przez esterazy bez udziału układu cytochromu P450 (CYP), nie przeprowadzono badań oceniających farmakokinetykę u osób z zaburzeniami czynności wątroby.¹⁵

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny fumaranu dimetylu podawanego w dawce 240 mg dwa razy na dobę został zbadany w niewielkim, otwartym niekontrolowanym badaniu z udziałem pacjentów w wieku od 13 do 17 lat (n=21) z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego. Farmakokinetyka leku w tej grupie młodzieży była podobna do obserwowanej wcześniej u pacjentów dorosłych, z następującymi wartościami parametrów:¹⁶