Działania niepożądane leku Dimethyl fumarate Teva

Fumaran dimetylu stosowany jest w leczeniu stwardnienia rozsianego i jak każdy produkt leczniczy może powodować działania niepożądane, choć nie u każdego one wystąpią. Niniejszy artykuł przedstawia szczegółowy profil bezpieczeństwa leku Dimethyl fumarate Teva na podstawie danych z badań klinicznych oraz doświadczeń po wprowadzeniu produktu do obrotu.¹

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi obserwowanymi podczas stosowania fumaranu dimetylu są nagłe zaczerwienienia skóry (35%) oraz zaburzenia ze strony układu pokarmowego, takie jak biegunka (14%), nudności (12%), ból brzucha (10%) i bóle w nadbrzuszu (10%). Objawy te występują zwykle w początkowej fazie leczenia, głównie w pierwszym miesiącu, i mogą pojawiać się okresowo w trakcie dalszego leczenia. Najczęściej wymienianymi przyczynami przerwania terapii są nagłe zaczerwienienia skóry (3%) oraz zaburzenia żołądkowo-jelitowe (4%).²

Zestawienie działań niepożądanych

Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane pochodzące z badań klinicznych, badań bezpieczeństwa po wprowadzeniu produktu do obrotu oraz zgłoszeń spontanicznych. Działania te sklasyfikowano według układów i narządów oraz częstości występowania zgodnie z terminologią MedDRA.³

Częstość występowania określono jako: Bardzo często (≥1/10), Często (≥1/100 do <1/10), Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), Bardzo rzadko (<1/10 000), Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).⁴

Opis wybranych działań niepożądanych

Nagłe zaczerwienienie skóry

W badaniach kontrolowanych placebo częstość występowania nagłego zaczerwienienia skóry była znacząco wyższa u pacjentów przyjmujących fumaran dimetylu (34%) w porównaniu do grupy placebo (4%). Podobnie uderzenia gorąca występowały częściej u osób leczonych (7%) niż w grupie kontrolnej (2%). Objawy te najczęściej opisywane są jako nagłe zaczerwienienie skóry lub uderzenia gorąca, jednak mogą także obejmować inne reakcje, takie jak uczucie gorąca, zaczerwienienie, świąd i uczucie pieczenia skóry.⁵

Zaczerwienienia skóry pojawiają się zazwyczaj na początku terapii, głównie w pierwszym miesiącu leczenia. U pacjentów, u których wystąpiły takie reakcje, mogą one okresowo nawracać podczas dalszego leczenia fumaranem dimetylu. W większości przypadków nasilenie zaczerwienienia skóry określano jako łagodne lub umiarkowane. Około 3% pacjentów przerwało leczenie fumaranem dimetylu z powodu tego działania niepożądanego.⁶

Ciężkie przypadki nagłego zaczerwienienia skóry, które mogą manifestować się jako uogólniony rumień, wysypka i/lub świąd, obserwowano u mniej niż 1% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu.⁷

Działania niepożądane ze strony żołądka i jelit

Zaburzenia ze strony układu pokarmowego występowały częściej u pacjentów przyjmujących fumaran dimetylu w porównaniu do grupy placebo. Do najczęstszych objawów należały: biegunka (14% vs 10%), nudności (12% vs 9%), bóle w nadbrzuszu (10% vs 6%), ból brzucha (9% vs 4%), wymioty (8% vs 5%) oraz niestrawność (5% vs 3%).⁸

Podobnie jak w przypadku nagłego zaczerwienienia skóry, działania niepożądane ze strony układu pokarmowego pojawiały się najczęściej we wczesnej fazie leczenia (głównie w pierwszym miesiącu) i mogły występować okresowo podczas dalszej terapii. U większości pacjentów nasilenie tych objawów było łagodne lub umiarkowane. Z powodu zaburzeń żołądkowo-jelitowych 4% pacjentów przerwało leczenie fumaranem dimetylu.⁹

Ciężkie działania niepożądane ze strony układu pokarmowego, w tym zapalenie żołądka i jelit oraz zapalenie żołądka, obserwowano u 1% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu.¹⁰

Czynność wątroby

Na podstawie danych z badań kontrolowanych placebo ustalono, że u większości pacjentów ze zwiększoną aktywnością transaminaz wątrobowych wartości te były mniejsze niż 3-krotność górnej granicy normy (GGN). Zwiększoną częstość występowania podwyższonych transaminaz wątrobowych u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu w porównaniu do grupy placebo obserwowano głównie w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia.¹¹

Stężenia aminotransferazy alaninowej (ALT) i asparaginowej (AST) zwiększone ≥3 razy powyżej górnej granicy normy obserwowano u odpowiednio 6% i 2% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu, w porównaniu do 5% i 2% pacjentów otrzymujących placebo. Przerwanie leczenia z powodu podwyższonej aktywności transaminaz miało miejsce u mniej niż 1% pacjentów i dotyczyło zarówno grupy otrzymującej fumaran dimetylu, jak i placebo.¹²

W badaniach kontrolowanych placebo nie odnotowano przypadków jednoczesnego zwiększenia aktywności transaminaz ≥3 razy GGN oraz stężenia bilirubiny całkowitej >2 razy GGN. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano jednak przypadki zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i polekowego uszkodzenia wątroby (jednoczesne zwiększenie aktywności transaminaz ≥3 razy powyżej GGN oraz stężenia bilirubiny całkowitej >2 razy powyżej GGN) w następstwie podania fumaranu dimetylu. Objawy te ustępowały po przerwaniu leczenia.¹³

Limfopenia

W badaniach kontrolowanych placebo większość pacjentów (>98%) wykazywała prawidłową liczbę limfocytów przed rozpoczęciem leczenia. Po rozpoczęciu terapii fumaranem dimetylu średnia liczba limfocytów zmniejszała się w ciągu pierwszego roku, a następnie stabilizowała się. Średnio, liczba limfocytów zmniejszała się o około 30% w porównaniu do wartości wyjściowej, jednak średnia i mediana liczby limfocytów pozostawały w granicach wartości prawidłowych.¹⁴

Liczbę limfocytów <0,5 × 10⁹/L stwierdzono u <1% pacjentów przyjmujących placebo i u 6% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu. Liczbę limfocytów <0,2 × 10⁹/L wykryto u jednego pacjenta leczonego fumaranem dimetylu, podczas gdy nie odnotowano takiego przypadku w grupie placebo.¹⁵

W badaniach klinicznych (zarówno kontrolowanych, jak i niekontrolowanych) limfopenia, definiowana jako liczba limfocytów <0,91 × 10⁹/L, występowała u 41% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu. Obserwowano następujące stopnie limfopenii:¹⁶

• Łagodna limfopenia (liczba limfocytów od ≥0,8 × 10⁹/L do <0,91 × 10⁹/L) – 28% pacjentów
• Umiarkowana limfopenia (liczba limfocytów od ≥0,5 × 10⁹/L do <0,8 × 10⁹/L) utrzymująca się przez co najmniej 6 miesięcy – 11% pacjentów
• Ciężka limfopenia (liczba limfocytów <0,5 × 10⁹/L) utrzymująca się przez co najmniej 6 miesięcy – 2% pacjentów

W grupie pacjentów z ciężką limfopenią większość oznaczanych wartości liczbowych limfocytów pozostawała <0,5 × 10⁹/L podczas kontynuacji leczenia.¹⁷

W niekontrolowanym, prospektywnym badaniu porejestracyjnym po 48 tygodniach terapii fumaranem dimetylu u maksymalnie 37% pacjentów stwierdzono umiarkowane (od ≥0,2 × 10⁹/L do <0,4 × 10⁹/L), a u 6% ciężkie (<0,2 × 10⁹/L) zmniejszenie liczby limfocytów T CD4+. Częściej obserwowano spadek limfocytów T CD8+ do poziomu <0,2 × 10⁹/L (u maksymalnie 59% pacjentów) oraz do poziomu <0,1 × 10⁹/L (u 25% pacjentów).¹⁸

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)

W związku ze stosowaniem fumaranu dimetylu zgłaszano przypadki zakażenia wirusem Johna-Cunninghama (JCV) powodującego postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię (PML). Jest to poważne powikłanie, które może prowadzić do zgonu lub ciężkiej niepełnosprawności.¹⁹

W jednym z badań klinicznych odnotowano przypadek PML zakończony zgonem u pacjenta przyjmującego fumaran dimetylu, który miał ciężką i długotrwałą limfopenię (liczba limfocytów przeważnie 0,5 × 10⁹/L do < dolnej granicy normy według lokalnego laboratorium).²⁰

U pacjentów z PML, u których oznaczono liczbę podtypów limfocytów T w momencie rozpoznania, stwierdzono zmniejszenie liczby limfocytów T CD8+ do poziomu <0,1 × 10⁹/L, natomiast redukcja liczby limfocytów T CD4+ była zróżnicowana (od <0,05 do 0,5 × 10⁹/L) i korelowała bardziej z ogólnym stopniem nasilenia limfopenii.²¹

Długotrwała umiarkowana do ciężkiej limfopenia zwiększa ryzyko wystąpienia PML w związku ze stosowaniem fumaranu dimetylu, jednakże PML wystąpiła również u pacjentów z łagodną limfopenią. Większość przypadków PML po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano u pacjentów w wieku powyżej 50 lat.²²

Zakażenie wirusem półpaśca

W związku ze stosowaniem fumaranu dimetylu zgłaszano przypadki zakażenia wirusem półpaśca. W długoterminowym badaniu uzupełniającym, obejmującym 1736 pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych fumaranem dimetylu, około 5% z nich zgłosiło co najmniej jedno zdarzenie zachorowania na półpasiec. Większość przypadków (42%) oceniono jako łagodne, 55% jako umiarkowane, a 3% jako ciężkie.²³

Czas do wystąpienia objawów od podania pierwszej dawki fumaranu dimetylu wynosił od około 3 miesięcy do 10 lat. U czterech pacjentów wystąpiły zdarzenia o ciężkim nasileniu i wszystkie one ustąpiły. U większości pacjentów, włączając tych z ciężkim zakażeniem półpaścem, liczba limfocytów przekraczała dolną granicę normy. U większości chorych ze współistniejącą limfopenią (liczba limfocytów poniżej dolnej granicy normy), limfopenię sklasyfikowano jako umiarkowaną lub ciężką.²⁴

Po wprowadzeniu produktu do obrotu większość zgłoszonych przypadków zakażenia półpaścem nie została uznana za ciężkie i ustąpiła po zastosowaniu leczenia. Dostępne są ograniczone dane na temat bezwzględnej liczby limfocytów (ALC) u pacjentów z zakażeniem półpaścem w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu, jednak w momencie zgłaszania u większości pacjentów występowała limfopenia umiarkowana (od ≥0,5 × 10⁹/L do <0,8 × 10⁹/L) lub ciężka (od <0,5 × 10⁹/L do 0,2 × 10⁹/L).²⁵

Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych

W badaniach kontrolowanych placebo stężenie ciał ketonowych w moczu (1+ lub więcej) było wyższe u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu (45%) niż w grupie placebo (10%). W badaniach klinicznych nie zaobserwowano jednak niepożądanych następstw klinicznych związanych z tym zjawiskiem.²⁶

Ponadto u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu obserwowano większe zmniejszenie stężenia 1,25-dihydroksywitaminy D w porównaniu do grupy placebo (procentowa mediana zmniejszenia stężenia po 2 latach w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła odpowiednio 25% do 15%). Jednocześnie stężenia parathormonu (PTH) zwiększały się bardziej u osób leczonych fumaranem dimetylu (procentowa mediana zwiększenia stężenia po 2 latach w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła odpowiednio 29% do 15%). Średnie wartości dla obu parametrów utrzymywały się jednak w granicach normy.²⁷

W ciągu pierwszych dwóch miesięcy leczenia obserwowano przemijający wzrost średniej liczby granulocytów kwasochłonnych.²⁸

Dzieci i młodzież

W 96-tygodniowym, otwartym, randomizowanym badaniu z grupą kontrolną przyjmującą czynny lek, przeprowadzonym u dzieci i młodzieży z RRMS w wieku od 10 do poniżej 18 lat, profil bezpieczeństwa fumaranu dimetylu wydawał się podobny do obserwowanego wcześniej u pacjentów dorosłych.²⁹

Należy jednak zwrócić uwagę, że schemat badania klinicznego u dzieci różnił się od badań klinicznych kontrolowanych placebo u dorosłych. Nie można zatem wykluczyć wpływu odmiennego schematu badania na różnice w częstości występowania działań niepożądanych między populacją pediatryczną a dorosłą.³⁰

U dzieci i młodzieży w porównaniu do populacji dorosłych częściej (≥10%) zgłaszano następujące działania niepożądane:³¹

• Ból głowy – 28% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu vs 36% u pacjentów leczonych interferonem beta-1a
• Zaburzenia żołądka i jelit – 74% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu vs 31% u pacjentów leczonych interferonem beta-1a, przy czym ból brzucha i wymioty były najczęściej zgłaszanymi objawami
• Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia – 32% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu vs 11% u pacjentów leczonych interferonem beta-1a, z najczęstszym zgłaszaniem bólu jamy ustnej i gardła oraz kaszlu
• Bolesne miesiączki – 17% pacjentek leczonych fumaranem dimetylu vs 7% u pacjentek leczonych interferonem beta-1a

³²

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.³³

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309
strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.³⁴