Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Fumaran dimetylu wymaga szczególnego nadzoru medycznego ze względu na możliwe działania niepożądane oraz konieczność regularnego monitorowania pacjenta. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące kluczowych obszarów wymagających uwagi podczas stosowania produktu leczniczego Dimethyl fumarate Teva.¹

Badania krwi i analizy laboratoryjne

Monitorowanie czynności nerek

W trakcie stosowania fumaranu dimetylu obserwowano zmiany w wynikach badań laboratoryjnych czynności nerek, których kliniczne znaczenie nie zostało w pełni wyjaśnione. Zaleca się następujący schemat monitorowania:²

• Ocena czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia
• Kontrola po 3 i 6 miesiącach terapii
• Następnie kontrola co 6-12 miesięcy
• Dodatkowe badania zgodnie ze wskazaniami klinicznymi

W ramach oceny czynności nerek należy wykonać oznaczenie kreatyniny i azotu mocznikowego we krwi oraz ogólne badanie moczu.³

Ocena czynności wątroby

Leczenie fumaranem dimetylu może prowadzić do polekowego uszkodzenia wątroby, w tym zwiększenia stężenia enzymów wątrobowych (≥3-krotnie przekroczona górna granica normy – GGN) i bilirubiny całkowitej (≥2-krotnie przekroczona GGN). Takie działania niepożądane mogą wystąpić w różnym czasie od rozpoczęcia leczenia – od kilku dni, przez kilka tygodni, do dłuższego okresu. Po przerwaniu terapii obserwowano ustąpienie tych objawów.⁴

Zaleca się przeprowadzenie badania aktywności aminotransferaz (np. aminotransferazy alaninowej [AlAT], aminotransferazy asparaginianowej [AspAT]) i stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy:⁵

• Przed rozpoczęciem leczenia
• W trakcie leczenia, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi

Monitorowanie limfocytów

U pacjentów leczonych fumaranem dimetylu może występować limfopenia. Z tego powodu konieczne jest staranne monitorowanie liczby limfocytów:⁶

1. Przed rozpoczęciem leczenia – wykonanie pełnej morfologii krwi z oznaczeniem liczby limfocytów
2. Po rozpoczęciu terapii – badanie pełnej morfologii krwi z oznaczeniem liczby limfocytów co 3 miesiące

Ważne zastrzeżenia dotyczące limfopenii:⁷

• Jeśli przed rozpoczęciem leczenia liczba limfocytów jest poniżej prawidłowego zakresu, należy zbadać przyczyny tego stanu
• U pacjentów z wcześniej występującą małą liczbą limfocytów należy zachować szczególną ostrożność
• Nie należy rozpoczynać leczenia u pacjentów z ciężką limfopenią (liczba limfocytów <0,5 × 10⁹/L)

Ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) u pacjentów z limfopenią, zaleca się następujące postępowanie:⁸

• U pacjentów z długotrwałą, ciężką limfopenią (liczba limfocytów <0,5 × 10⁹/L) utrzymującą się ponad 6 miesięcy - należy zaprzestać leczenia⁹
• U pacjentów z długotrwałym umiarkowanym zmniejszeniem liczby limfocytów (≥0,5 × 10⁹/L do <0,8 × 10⁹/L) utrzymującym się ponad 6 miesięcy - należy ponownie ocenić stosunek korzyści do ryzyka¹⁰
• U pacjentów z liczbą limfocytów poniżej dolnej granicy normy (DGN) – zaleca się regularne monitorowanie bezwzględnej liczby limfocytów¹¹

Liczbę limfocytów należy monitorować do czasu ich powrotu do prawidłowych wartości. Po normalizacji liczby limfocytów, przy braku innych metod leczenia, decyzja o ponownym wdrożeniu fumaranu dimetylu powinna opierać się na ocenie klinicznej.¹²

Badania obrazowe MRI

W związku z ryzykiem wystąpienia PML zaleca się następujące postępowanie w zakresie badań obrazowych metodą rezonansu magnetycznego (MRI):¹³

• Przed rozpoczęciem leczenia fumaranem dimetylu powinien być dostępny wyjściowy wynik badania MRI (zazwyczaj z badania wykonanego w ciągu 3 miesięcy) do celów porównawczych
• Kolejne badania MRI należy wykonywać zgodnie z zaleceniami obowiązującymi w danym kraju lub rejonie
• U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem PML warto rozważyć ściślejsze monitorowanie z wykorzystaniem badań MRI
• W przypadku klinicznego podejrzenia PML należy niezwłocznie wykonać badanie MRI w celach diagnostycznych¹⁴

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)

U pacjentów leczonych fumaranem dimetylu zgłaszano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML). Jest to oportunistyczne zakażenie wywołane wirusem Johna-Cunninghama (JCV), które może prowadzić do zgonu lub ciężkiej niepełnosprawności.¹⁵

Stosowanie fumaranu dimetylu i innych produktów leczniczych zawierających fumarany wiązało się z przypadkami PML w przebiegu limfopenii (liczba limfocytów poniżej DGN). Długotrwała limfopenia o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego zwiększa ryzyko wystąpienia PML w związku ze stosowaniem fumaranu dimetylu, choć ryzyko to nie może być całkowicie wykluczone nawet u pacjentów z łagodną limfopenią.¹⁶

Czynniki zwiększające ryzyko PML

Dodatkowe czynniki, które mogą przyczynić się do zwiększenia ryzyka PML w przebiegu limfopenii, obejmują:¹⁷

• Okres trwania terapii fumaranem dimetylu – przypadki PML wystąpiły po upływie od około 1 roku do 5 lat leczenia, choć rzeczywista zależność pomiędzy wystąpieniem PML a okresem trwania leczenia nie jest znana¹⁸
• Istotne zmniejszenie liczby limfocytów T CD4+, w szczególności limfocytów T CD8+, które są ważnym elementem obrony immunologicznej¹⁹
• Wcześniejsze leczenie immunosupresyjne lub immunomodulacyjne²⁰

Objawy PML i postępowanie

Lekarze powinni dokładnie oceniać stan pacjentów pod kątem objawów neurologicznych, które mogą wskazywać na PML. Należy ustalić, czy są to objawy typowe dla stwardnienia rozsianego (SM), czy też mogą wskazywać na PML.²¹

Typowe objawy PML są różnorodne, rozwijają się w ciągu dni do tygodni i obejmują:²²

• Postępujące osłabienie po jednej stronie ciała
• Niezborność ruchową kończyn
• Zaburzenia widzenia
• Zmiany w toku myślenia, pamięci oraz orientacji
• Splątanie i zmiany osobowości

Przy podejrzeniu PML należy:²³

• Natychmiast wstrzymać stosowanie fumaranu dimetylu
• Przeprowadzić badania diagnostyczne, w tym oznaczenie DNA wirusa JCV w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR) metodą ilościowej reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR)

Lekarze powinni zwracać szczególną uwagę na objawy wskazujące na PML, których pacjent może nie zauważyć. Zaleca się również, aby pacjenci poinformowali swoich partnerów lub opiekunów o stosowanym leczeniu, ponieważ mogą oni zauważyć objawy, których pacjent nie jest świadomy.²⁴

Należy pamiętać, że:²⁵

• PML może występować tylko przy jednoczesnym zakażeniu wirusem JCV
• Nie zbadano wpływu limfopenii na dokładność testu na oznaczenie miana przeciwciał anty-JCV u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu
• Ujemny wynik testu na przeciwciała anty-JCV (nawet przy prawidłowej liczbie limfocytów) nie wyklucza możliwości późniejszego zakażenia wirusem JCV

W przypadku wystąpienia PML należy całkowicie odstąpić od stosowania fumaranu dimetylu.²⁶

Wcześniejsze leczenie immunosupresyjne lub immunomodulacyjne

Nie przeprowadzono badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwo fumaranu dimetylu u pacjentów zmieniających leczenie z innych leków modyfikujących przebieg choroby. Wcześniejsze leczenie immunosupresyjne może zwiększać ryzyko wystąpienia PML u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu.²⁷

Przypadki PML zgłaszano szczególnie u pacjentów leczonych wcześniej natalizumabem, który wiąże się ze znanym ryzykiem PML. Należy pamiętać, że przypadki PML występujące po niedawnym zaprzestaniu stosowania natalizumabu mogą nie wiązać się z limfopenią.²⁸

Większość potwierdzonych przypadków PML podczas stosowania fumaranu dimetylu wystąpiła u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali leczenie immunomodulacyjne.²⁹

Zmieniając inny lek modyfikujący przebieg choroby na fumaran dimetylu, należy uwzględnić okres półtrwania i mechanizm działania odstawianego leku, aby:³⁰

• Uniknąć addytywnego wpływu na układ odpornościowy
• Zmniejszyć ryzyko nawrotu stwardnienia rozsianego

Zaleca się wykonanie pełnej morfologii krwi przed rozpoczęciem leczenia fumaranem dimetylu oraz regularne przeprowadzanie tego badania w trakcie leczenia.³¹

Ciężkie zaburzenia nerek lub wątroby

Fumaranu dimetylu nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, dlatego w tej grupie pacjentów należy stosować produkt z zachowaniem szczególnej ostrożności.³²

Ciężka czynna choroba układu pokarmowego

Fumaranu dimetylu nie badano również u pacjentów z ciężką czynną chorobą układu pokarmowego, dlatego również w tej grupie należy zachować ostrożność.³³

Nagłe zaczerwienienie skóry

Nagłe zaczerwienienie skóry stwierdzano u 34% uczestników badań klinicznych leczonych fumaranem dimetylu. U większości pacjentów objaw ten miał nasilenie łagodne lub umiarkowane.³⁴

Z badań przeprowadzonych z udziałem zdrowych ochotników wynika, że mediatorem nagłego zaczerwienienia skóry związanego ze stosowaniem fumaranu dimetylu jest prawdopodobnie prostaglandyna. W przypadku pacjentów z nieznośnym zaczerwienieniem korzystne może być krótkotrwałe leczenie 75 mg kwasu acetylosalicylowego bez otoczki dojelitowej. W badaniach u zdrowych ochotników wykazano, że takie postępowanie zmniejsza częstość i nasilenie nagłego zaczerwienienia skóry.³⁵

U 3 pacjentów spośród 2560 uczestników badań klinicznych leczonych fumaranem dimetylu wystąpiły silne objawy zaczerwienienia skóry, które były prawdopodobnie spowodowane reakcją nadwrażliwości lub rzekomoanafilaktyczną. Te działania niepożądane nie zagrażały życiu, ale doprowadziły do hospitalizacji pacjenta. Lekarzy i pacjentów należy ostrzec o ryzyku ciężkiej reakcji zaczerwienienia skóry.³⁶

Reakcje anafilaktyczne

Po wprowadzeniu fumaranu dimetylu do obrotu zgłaszano przypadki reakcji anafilaktycznej/anafilaktoidalnej. Objawami takich reakcji mogą być:³⁷

• Duszność
• Hipoksja
• Niedociśnienie tętnicze
• Obrzęk naczynioruchowy
• Wysypka lub pokrzywka

Mechanizm wywoływania reakcji anafilaktycznej przez fumaran dimetylu nie jest znany. Reakcja ta występuje zwykle po podaniu pierwszej dawki, może jednak wystąpić w dowolnym momencie leczenia i może być ciężka oraz stanowić zagrożenie dla życia.³⁸

Należy poinformować pacjenta, że w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych anafilaksji, powinien przerwać stosowanie fumaranu dimetylu i natychmiast skontaktować się z lekarzem. Nie należy wznawiać leczenia po wystąpieniu takich objawów.³⁹

Zakażenia

W badaniach fazy III z kontrolą placebo częstość występowania zakażeń (60% vs 58%) oraz ciężkich zakażeń (2% vs 2%) była podobna u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu i u pacjentów otrzymujących placebo.⁴⁰

Ze względu na właściwości immunomodulacyjne fumaranu dimetylu, jeśli u pacjenta rozwinie się ciężkie zakażenie, należy rozważyć czasowe wstrzymanie leczenia tym lekiem. Przed wznowieniem terapii należy przeprowadzić ponowną ocenę stosunku korzyści do ryzyka.⁴¹

Pacjentom przyjmującym fumaran dimetylu należy zalecić, aby zgłaszali lekarzowi wystąpienie objawów zakażenia. Nie należy rozpoczynać leczenia fumaranem dimetylu u pacjentów z ciężkimi zakażeniami, dopóki zakażenie nie ustąpi.⁴²

Nie obserwowano większej częstości ciężkich zakażeń u pacjentów z liczbą limfocytów <0,8 × 10⁹/L lub <0,5 × 10⁹/L. Jeżeli leczenie jest kontynuowane w obecności umiarkowanej do ciężkiej długotrwałej limfopenii, nie można wykluczyć ryzyka oportunistycznych zakażeń, w tym PML.⁴³

Zakażenia półpaścem

Podczas stosowania fumaranu dimetylu zgłaszano przypadki półpaśca. Większość z nich nie miała charakteru ciężkiego, ale zdarzały się również poważne przypadki, takie jak:⁴⁴

• Półpasiec rozsiany
• Półpasiec oczny
• Półpasiec uszny
• Półpasiec z powikłaniami neurologicznymi
• Zapalenie opon mózgowych i mózgu w półpaścu
• Zapalenie opon mózgowych i rdzenia w półpaścu

Te działania niepożądane mogą wystąpić w dowolnym okresie leczenia fumaranem dimetylu.⁴⁵

Pacjentów przyjmujących fumaran dimetylu należy monitorować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów półpaśca, zwłaszcza gdy zgłaszana jest współistniejąca limfocytopenia. W razie wystąpienia półpaśca należy wdrożyć odpowiednie leczenie. U pacjentów z ciężkimi zakażeniami należy rozważyć zaprzestanie leczenia fumaranem dimetylu do czasu ustąpienia zakażenia.⁴⁶

Rozpoczęcie leczenia

Leczenie należy włączać stopniowo, aby ograniczyć występowanie nagłego zaczerwienienia skóry oraz żołądkowo-jelitowych działań niepożądanych.⁴⁷

Zespół Fanconiego

Podczas stosowania produktu leczniczego zawierającego fumaran dimetylu w połączeniu z innymi estrami kwasu fumarowego zgłaszano przypadki zespołu Fanconiego. Jest to zwykle stan przemijający, dlatego kluczowe jest jego wczesne rozpoznanie i przerwanie leczenia fumaranem dimetylu, aby zapobiec wystąpieniu zaburzeń czynności nerek i osteomalacji.⁴⁸

Najważniejsze objawy zespołu Fanconiego to:⁴⁹

• Białkomocz
• Cukromocz (przy prawidłowym stężeniu glukozy we krwi)
• Hiperaminoacyduria
• Fosfaturia (może występować jednocześnie z hipofosfatemią)

Progresja zespołu może obejmować takie objawy, jak:⁵⁰

• Wielomocz
• Nadmierne pragnienie
• Osłabienie mięśni proksymalnych

W rzadkich przypadkach może wystąpić osteomalacja hipofosfatemiczna z niezlokalizowanym bólem kości, zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej w surowicy oraz złamania przeciążeniowe. Należy pamiętać, że zespół Fanconiego może wystąpić bez zwiększonego stężenia kreatyniny czy niskiego współczynnika filtracji kłębuszkowej.⁵¹

W razie wystąpienia niejednoznacznych objawów należy rozważyć możliwość rozwoju zespołu Fanconiego i wykonać odpowiednie badania diagnostyczne.⁵²