Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Profil bezpieczeństwa stosowania dazatynibu został kompleksowo oceniony w badaniach nieklinicznych przeprowadzonych zarówno in vitro, jak i in vivo z wykorzystaniem różnych modeli zwierzęcych, w tym myszy, szczurów, małp oraz królików. Badania te pozwoliły na identyfikację głównych obszarów toksyczności oraz potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem leku.¹

Główne obszary toksyczności

W badaniach przedklinicznych zidentyfikowano trzy główne obszary toksyczności związane ze stosowaniem dazatynibu: układ pokarmowy, układ krwiotwórczy oraz układ limfatyczny. W przypadku badań na szczurach i małpach głównym czynnikiem ograniczającym dawkę była toksyczność dotycząca przewodu pokarmowego, przy czym jelito stanowiło główny narząd docelowy. Istotne jest, że większość obserwowanych zmian była odwracalna po zakończeniu podawania leku.²

Toksyczność hematologiczna i limfatyczna

W badaniach na szczurach obserwowano zmiany parametrów erytrocytów o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego, którym towarzyszyły zmiany w szpiku kostnym. Podobne zmiany, choć występujące z mniejszą częstością, zaobserwowano również u małp. Toksyczność dotycząca układu limfatycznego u szczurów obejmowała zmniejszenie liczby limfocytów w węzłach chłonnych, śledzionie oraz grasicy, a także redukcję masy organów limfatycznych.³

Wpływ na nerki

W badaniach długoterminowych (trwających do 9 miesięcy) przeprowadzonych na małpach zaobserwowano zmiany nerkowe, które ograniczały się głównie do nasilenia śródmiąższowej mineralizacji nerek.⁴

Wpływ na hemostazę

W badaniu oceniającym ostrą toksyczność po doustnym podaniu pojedynczej dawki dazatynibu małpom zaobserwowano krwotok skórny. Podobnych objawów nie stwierdzono jednak w badaniach przewlekłych ani u małp, ani u szczurów. W badaniach in vitro wykazano, że dazatynib hamuje agregację płytek krwi, a in vivo wydłuża czas krwawienia z naskórka u szczurów, jednak nie powodował samoistnych krwotoków.⁵

Wpływ na serce

Badania in vitro wykazały potencjalne działanie dazatynibu na kanał potasowy hERG oraz na włókna Purkinjego, co wskazywało na możliwość wydłużenia czasu repolaryzacji komór (odstęp QT). Jednak w badaniu in vivo przeprowadzonym na małpach z zachowanym stanem świadomości, u których dokonywano zapisu EKG metodą telemetryczną po jednorazowym podaniu leku, nie zaobserwowano zmian w odstępie QT ani innych nieprawidłowości w zapisie EKG.⁶

Genotoksyczność i mutagenność

Ocena potencjalnego działania mutagennego i genotoksycznego dazatynibu wykazała, że:

• Lek nie wykazywał działania mutagennego w teście Amesa przeprowadzonym na komórkach bakteryjnych in vitro⁷
• Nie wykazano genotoksyczności w teście mikrojądrowym przeprowadzonym in vivo na szczurach⁸
• Wykazano działanie klastogenne (powodujące uszkodzenia chromosomów) in vitro na dzielących się komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO)⁹

Wpływ na płodność i reprodukcję

W standardowych badaniach płodności i rozwoju wczesnopłodowego przeprowadzonych na szczurach nie wykazano wpływu dazatynibu na płodność samców i samic. Jednakże w dawkach porównywalnych do stosowanych u ludzi obserwowano obumieranie płodów. W badaniach rozwoju embrionalno-płodowego dazatynib powodował obumieranie embrionów i związaną z tym mniejszą liczebność miotów u szczurów, a także zmiany w układzie kostnym płodów zarówno u szczurów, jak i u królików. Co istotne, zmiany te występowały przy dawkach, które nie wykazywały toksyczności u matek, co wskazuje na selektywną toksyczność dazatynibu w okresie od implantacji do zakończenia organogenezy.¹⁰

Immunosupresja i fototoksyczność

U myszy dazatynib wykazywał działanie immunosupresyjne zależne od dawki, które można było skutecznie kontrolować poprzez obniżenie dawki leku i/lub modyfikację schematu dawkowania. W badaniach in vitro na mysich fibroblastach zaobserwowano działanie fototoksyczne leku, oceniane na podstawie wychwytu neutralnego promieniowania czerwonego. Natomiast w badaniach in vivo przeprowadzonych na bezwłosych samicach myszy, którym podano jednorazową dawkę powodującą ekspozycję do 3 razy większą niż ekspozycja występująca u ludzi po podaniu zalecanych dawek leczniczych (na podstawie AUC), nie wykazano działania fototoksycznego.¹¹

Badania rakotwórczości

Przeprowadzono dwuletnie badanie oceniające potencjalne działanie rakotwórcze dazatynibu u szczurów, którym podawano lek doustnie w dawkach 0,3; 1 i 3 mg/kg/dobę. Największa zastosowana dawka wiązała się z poziomem ekspozycji w osoczu (AUC) zasadniczo równoważnym ekspozycji u ludzi podczas stosowania dawki początkowej z zalecanego zakresu 100-140 mg na dobę. W badaniu tym zaobserwowano:

• Statystycznie istotny wzrost łącznej częstości występowania raka płaskonabłonkowego oraz brodawczaków w macicy i szyjce macicy u samic otrzymujących duże dawki
• Zwiększoną częstość występowania gruczolaka prostaty u samców otrzymujących małe dawki

Należy podkreślić, że znaczenie kliniczne wyników badań rakotwórczości prowadzonych na szczurach dla ludzi nie jest znane i wymaga dalszej oceny.¹²

Podsumowanie profilu toksyczności przedklinicznej