Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Stosowanie dazatynibu wymaga szczególnej uwagi ze względu na możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych oraz interakcji z innymi lekami. Poniżej przedstawiono kluczowe informacje dotyczące bezpiecznego stosowania produktu leczniczego Dasatinib Stada.¹

Klinicznie istotne interakcje lekowe

Dazatynib jest zarówno substratem, jak i inhibitorem enzymu cytochromu P450 (CYP3A4), co stwarza ryzyko istotnych interakcji z innymi lekami metabolizowanymi przez ten szlak lub wpływającymi na jego aktywność. Należy zwrócić szczególną uwagę na następujące interakcje:²

• Inhibitory CYP3A4 – jednoczesne stosowanie dazatynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4 (ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna, klarytromycyna, rytonawir, telitromycyna, sok grejpfrutowy) może zwiększać ekspozycję na dazatynib. Nie zaleca się stosowania tych leków u pacjentów otrzymujących dazatynib.³
• Induktory CYP3A4 – jednoczesne stosowanie dazatynibu z lekami indukującymi CYP3A4 (deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital, preparaty zawierające ziele dziurawca) może znacząco obniżyć ekspozycję na dazatynib, zwiększając ryzyko niepowodzenia terapeutycznego. U pacjentów leczonych dazatynibem należy stosować alternatywne leki o słabszym działaniu indukującym CYP3A4.⁴
• Substraty CYP3A4 – dazatynib może zwiększać ekspozycję na inne leki metabolizowane przez CYP3A4. Szczególną ostrożność należy zachować przy jednoczesnym stosowaniu substratów CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym, takich jak: astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl lub alkaloidy sporyszu (ergotamina, dihydroergotamina).⁵
• Leki modyfikujące pH żołądka – jednoczesne stosowanie dazatynibu z antagonistami receptora H2 (np. famotydyna), inhibitorami pompy protonowej (np. omeprazol) lub lekami zawierającymi wodorotlenek glinu/wodorotlenek magnezu może zmniejszać ekspozycję na dazatynib. Nie zaleca się stosowania antagonistów receptora H2 i inhibitorów pompy protonowej. Leki zawierające wodorotlenek glinu/wodorotlenek magnezu powinny być podawane co najmniej 2 godziny przed lub 2 godziny po podaniu dazatynibu.⁶

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby – na podstawie badań farmakokinetycznych po jednorazowym podaniu leku, pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim mogą otrzymywać zalecaną dawkę początkową. Ze względu na ograniczenia tych badań, zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności podczas stosowania dazatynibu u takich pacjentów.⁷

Istotne działania niepożądane

Zahamowanie czynności szpiku kostnego

Stosowanie dazatynibu wiąże się z wystąpieniem niedokrwistości, granulocytopenii oraz małopłytkowości. Monitorowanie pacjentów powinno być prowadzone następująco:⁸

• Dorośli pacjenci z ALL Ph+ leczeni dazatynibem w monoterapii – badanie morfologii krwi z rozmazem (complete blood counts, CBCs) należy przeprowadzać co tydzień w trakcie pierwszych 2 miesięcy leczenia, a następnie co miesiąc lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.⁹
• Dzieci i młodzież z ALL Ph+ leczeni dazatynibem w skojarzeniu z chemioterapią – badanie CBC należy wykonywać przed rozpoczęciem każdego bloku chemioterapii oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Podczas konsolidacyjnych bloków chemioterapii badanie CBC należy wykonywać co 2 dni do czasu ustąpienia objawów.¹⁰

Zahamowanie czynności szpiku kostnego jest najczęściej odwracalne i zazwyczaj ustępuje po tymczasowym wstrzymaniu podawania dazatynibu lub po zmniejszeniu dawki.¹¹

Krwawienie

Większość działań niepożądanych dotyczących krwawienia obserwowanych u pacjentów była zazwyczaj związana z małopłytkowością stopnia 3. lub 4. Badania płytek krwi in vitro i in vivo wskazują, że dazatynib wpływa w sposób odwracalny na aktywację płytek. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki hamujące czynność płytek krwi lub leki przeciwzakrzepowe.¹²

Zatrzymanie płynów

Dazatynib powoduje retencję płynów. U pacjentów z objawami wskazującymi na wysięk w jamie opłucnej, takimi jak duszność oraz suchy kaszel, należy wykonać zdjęcie radiologiczne klatki piersiowej. W przypadku wysięku w jamie opłucnej stopnia 3. lub 4. może być konieczny drenaż jamy opłucnej i podanie tlenu.¹³

Działania niepożądane związane z retencją płynów są zazwyczaj leczone objawowo, z zastosowaniem leków moczopędnych i krótkich kursów steroidów. U pacjentów w wieku 65 lat i starszych częściej występuje wysięk opłucnowy, duszność, kaszel, wysięk osierdziowy i zastoinowa niewydolność serca niż u młodszych pacjentów, dlatego należy ich dokładnie monitorować.¹⁴

U pacjentów z wysiękiem w jamie opłucnej odnotowano również przypadki chłonkotoku.¹⁵

Tętnicze nadciśnienie płucne (TNP)

W związku z leczeniem dazatynibem zgłaszano przypadki tętniczego nadciśnienia płucnego (przedwłośniczkowe tętnicze nadciśnienie płucne potwierdzone poprzez cewnikowanie prawej komory i przedsionka serca). TNP było zgłaszane po rozpoczęciu terapii dazatynibem, w tym po ponad rocznym leczeniu.¹⁶

Postępowanie diagnostyczne i terapeutyczne w przypadku podejrzenia TNP:¹⁷

1. Przed rozpoczęciem terapii dazatynibem, pacjentów należy badać pod kątem objawów istniejących chorób układu krążenia i chorób płuc.
2. U każdego pacjenta z objawami choroby serca należy wykonać badanie echokardiograficzne na początku leczenia oraz rozważyć jego wykonanie u pacjentów z czynnikami ryzyka choroby serca lub płuc.
3. U pacjentów, u których po rozpoczęciu leczenia wystąpiła duszność i zmęczenie, należy ocenić czynniki etiologiczne, w tym wysięk w jamie opłucnej, obrzęk płuc, niedokrwistość lub nacieki w płucach.
4. Zgodnie z zaleceniami dotyczącymi postępowania w przypadku niehematologicznych działań niepożądanych należy zmniejszyć dawkę dazatynibu lub przerwać leczenie podczas przeprowadzania oceny.
5. W przypadku niestwierdzenia innej przyczyny albo braku poprawy po przerwaniu leczenia lub zmniejszeniu dawki leku należy rozważyć rozpoznanie TNP.
6. Sposób diagnozowania powinien być zgodny z wytycznymi dotyczącymi standardowego postępowania.
7. W przypadku potwierdzenia TNP, należy na stałe zaprzestać leczenia dazatynibem.

U pacjentów z TNP leczonych dazatynibem obserwowano poprawę parametrów hemodynamicznych i klinicznych po zaprzestaniu leczenia tym lekiem.¹⁸

Wydłużenie odstępu QT

Badania in vitro wykazały, że dazatynib może wydłużać czas repolaryzacji komór serca (odstęp QT). W badaniach klinicznych II fazy u 865 chorych na białaczkę leczonych dazatynibem średnia zmiana odcinka QTc w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosiła 4-6 ms; górne granice 95% przedziału ufności dla wszystkich średnich zmian wynosiły < 7 ms.¹⁹

U 15 (1%) z 2182 pacjentów z opornością na leczenie lub nietolerancją wcześniejszego leczenia imatynibem, którzy otrzymywali dazatynib w badaniach klinicznych, zgłoszono wydłużenie QTc jako działanie niepożądane. U dwudziestu jeden z tych pacjentów (1%) obserwowano wydłużenie QTcF > 500 ms.²¹

• z hipokalemią lub hipomagnezemią
• z wrodzonym wydłużeniem odstępu QT
• przyjmujących leki przeciwarytmiczne lub inne leki powodujące wydłużenie odstępu QT
• leczonych dużą dawką skumulowaną antracykliny

Przed podaniem dazatynibu należy uzupełnić niedobór potasu oraz magnezu.²²

Kardiologiczne działania niepożądane

Dazatynib może powodować takie niepożądane działania kardiologiczne jak zastoinowa niewydolność serca, zaburzenia czynności serca, wysięk w jamie osierdzia, zaburzenia rytmu serca, kołatanie serca, wydłużenie odstępu QT i zawał serca (w tym przypadki zakończone zgonem).²³

Kardiologiczne działania niepożądane występowały dużo częściej u pacjentów z czynnikami ryzyka lub chorobą serca w wywiadzie. Pacjentów z czynnikami ryzyka (nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, cukrzyca) lub z chorobą serca w wywiadzie (wcześniejsza przezskórna interwencja wieńcowa, udokumentowana choroba naczyń wieńcowych) należy dokładnie monitorować w kierunku objawów podmiotowych i przedmiotowych związanych z zaburzeniami czynności serca, takich jak ból w klatce piersiowej, duszność i obfite pocenie się.²⁴

Jeśli wystąpią ww. objawy, zaleca się aby lekarz:²⁵

1. przerwał podawanie dazatynibu
2. rozważył konieczność zastosowania alternatywnego leczenia
3. wykonał ocenę czynnościową przed wznowieniem podawania dazatynibu

Dazatynib można ponownie włączyć w niezmienionej dawce w przypadku działań niepożądanych łagodnych do umiarkowanych (stopnia ≤ 2), natomiast w przypadku ciężkich działań niepożądanych (stopnia ≥ 3) produkt leczniczy włącza się ponownie w zmniejszonej dawce.²⁶

Pacjentów kontynuujących leczenie należy okresowo badać. Pacjenci z niewyrównaną lub poważną chorobą układu krążenia nie byli włączani do badań klinicznych.²⁷

Mikroangiopatia zakrzepowa (TMA)

Inhibitory kinazy tyrozynowej BCR-ABL, w tym dazatynib, związane były z mikroangiopatią zakrzepową (TMA). W przypadku wystąpienia laboratoryjnych lub klinicznych cech TMA u pacjenta przyjmującego dazatynib, należy:²⁸

1. przerwać leczenie dazatynibem
2. przeprowadzić dokładną ocenę TMA, w tym oznaczenie aktywności ADAMTS13 (a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motif) i przeciwciał przeciwko ADAMTS13
3. nie wznawiać leczenia dazatynibem w przypadku zwiększonego miana przeciwciał przeciwko ADAMTS13 w połączeniu z niską aktywnością ADAMTS13²⁹

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B dochodziło do reaktywacji zapalenia wątroby po otrzymaniu przez nich inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta.³⁰

Zalecane postępowanie:³¹

1. Przed rozpoczęciem leczenia dazatynibem należy wykonać badania pod kątem zakażenia wirusem HBV u wszystkich pacjentów
2. Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z dodatnimi wynikami badań serologicznych w kierunku WZW typu B (w tym u pacjentów z aktywną chorobą) oraz u pacjentów, u których dodatni wynik testu w kierunku zakażenia wirusem HBV zostanie stwierdzony w trakcie leczenia, należy skonsultować się z ekspertem w zakresie chorób wątroby oraz leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B
3. Nosiciele wirusa HBV wymagający leczenia dazatynibem powinni być ściśle monitorowani pod kątem objawów subiektywnych i obiektywnych aktywnego zakażenia wirusem HBV przez cały okres trwania terapii i przez kilka miesięcy po zakończeniu terapii³²

Wpływ na wzrost kości i rozwój u dzieci i młodzieży

W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży oceniających stosowanie dazatynibu w skojarzeniu z chemioterapią u pacjentów z nowo rozpoznaną ALL Ph+, po maksymalnie 2 latach leczenia zdarzenia niepożądane związane z leczeniem, dotyczące wzrostu kości i rozwoju, zgłoszono u 1 (0,6%) pacjenta. Była to osteopenia stopnia 1.³³

Substancje pomocnicze

Laktoza – produkt leczniczy zawiera laktozę jednowodną. Nie należy stosować tego leku u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.³⁴

Sód – produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu”.³⁵