Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Dazatynib, substancja czynna produktu leczniczego Dasatinib Stada, wchodzi w liczne interakcje z innymi lekami, co jest uwarunkowane głównie jego metabolizmem przy udziale enzymu CYP3A4 oraz zależnością jego rozpuszczalności od pH. Istotne jest szczegółowe omówienie tych interakcji z uwagi na potencjalne konsekwencje kliniczne.¹

Substancje czynne zwiększające stężenie dazatynibu w osoczu

Badania in vitro wskazują, że dazatynib jest substratem cytochromu P450 3A4 (CYP3A4). Jednoczesne stosowanie dazatynibu z lekami lub substancjami silnie hamującymi aktywność CYP3A4 może znacząco zwiększać ekspozycję organizmu na dazatynib. Do silnych inhibitorów CYP3A4 należą:²

• Leki przeciwgrzybicze: ketokonazol, itrakonazol
• Antybiotyki makrolidowe: erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna
• Leki przeciwwirusowe: rytonawir
• Produkty spożywcze: sok grejpfrutowy

Ze względu na ryzyko zwiększonej ekspozycji na dazatynib, nie zaleca się ogólnoustrojowego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 u pacjentów przyjmujących Dasatinib Stada.³

Wyniki badań in vitro wykazały, że dazatynib w stężeniach istotnych klinicznie wiąże się z białkami osocza w około 96%. Nie przeprowadzono jednak badań oceniających interakcje dazatynibu z innymi produktami leczniczymi wiążącymi się z białkami. Potencjał wypierania dazatynibu z tych połączeń i jego znaczenie kliniczne nie zostały dotychczas określone.⁴

Substancje czynne zmniejszające stężenie dazatynibu w osoczu

Leki indukujące aktywność enzymu CYP3A4 mogą istotnie obniżać stężenie dazatynibu w osoczu. Badania wykazały, że podanie dazatynibu po wcześniejszym 8-dniowym stosowaniu ryfampicyny (600 mg wieczorem), która jest silnym induktorem CYP3A4, spowodowało zmniejszenie wartości pola pod krzywą (AUC) dla dazatynibu aż o 82%.⁵

Do leków indukujących CYP3A4, które mogą obniżać stężenie dazatynibu, należą:⁶

• Kortykosteroidy: deksametazon
• Leki przeciwpadaczkowe: fenytoina, karbamazepina, fenobarbital
• Produkty ziołowe: preparaty zawierające ziele dziurawca (Hypericum perforatum)

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania dazatynibu z produktami leczniczymi/substancjami silnie indukującymi CYP3A4. W przypadku pacjentów wymagających leczenia ryfampicyną lub innymi induktorami CYP3A4, należy rozważyć alternatywne leki o słabszym działaniu indukującym ten enzym.⁷

Deksametazon, będący słabym induktorem CYP3A4, może być stosowany jednocześnie z dazatynibem. Przewiduje się, że przy jednoczesnym stosowaniu wartość AUC dla dazatynibu zmniejszy się o około 25%, co prawdopodobnie nie będzie miało istotnego znaczenia klinicznego.⁸

Interakcje z lekami wpływającymi na pH żołądka

Rozpuszczalność dazatynibu jest zależna od pH, co ma istotne znaczenie kliniczne w przypadku jednoczesnego stosowania leków wpływających na pH treści żołądkowej. Dotyczy to przede wszystkim:⁹

Antagoniści receptora histaminowego H2 i inhibitory pompy protonowej

Długotrwałe hamowanie wydzielania kwasu żołądkowego przez leki z grupy antagonistów receptorów H2 lub inhibitorów pompy protonowej może znacząco obniżać ekspozycję na dazatynib:¹⁰

• Badanie wykazało, że podanie famotydyny 10 godzin przed podaniem jednorazowej dawki dazatynibu obniża ekspozycję na dazatynib o 61%.
• Podanie omeprazolu w dawce 40 mg przez 4 dni przed podaniem pojedynczej dawki 100 mg dazatynibu spowodowało obniżenie wartości AUC dla dazatynibu o 43% i wartości Cmax dazatynibu o 42%.

U pacjentów leczonych dazatynibem, zamiast stosowania antagonistów receptora H2 lub inhibitorów pompy protonowej, zaleca się rozważenie stosowania leków zobojętniających sok żołądkowy.¹¹

Leki zobojętniające sok żołądkowy

Jednoczesne podanie leków zobojętniających sok żołądkowy z dazatynibem także wpływa na jego biodostępność. Badania wykazały, że:¹²

• Równoczesne podanie wodorotlenku glinu/wodorotlenku magnezu z dazatynibem u zdrowych ochotników obniżało wartość AUC dla pojedynczej dawki dazatynibu o 55%, a wartość Cmax o 58%.
• Jednak gdy leki zobojętniające kwas żołądkowy podawano 2 godziny przed lub 2 godziny po dawce dazatynibu, nie obserwowano istotnych zmian w stężeniu lub ekspozycji na ten lek.

W związku z powyższym, leki zobojętniające sok żołądkowy można stosować do 2 godzin przed podaniem lub w 2 godziny po podaniu dazatynibu.¹³

Wpływ dazatynibu na stężenie innych substancji czynnych

Dazatynib może wpływać na metabolizm innych leków, które są substratami CYP3A4. Badania na zdrowych ochotnikach wykazały, że podanie dazatynibu w dawce 100 mg zwiększało ekspozycję na symwastatynę (substrat CYP3A4) poprzez zwiększenie AUC o 20% oraz Cmax o 37%.¹⁴

Nie można wykluczyć, że po wielokrotnym podaniu dazatynibu jego wpływ na substraty CYP3A4 będzie silniejszy. Dlatego należy zachować szczególną ostrożność stosując substraty CYP3A4 o wąskim wskaźniku terapeutycznym u pacjentów otrzymujących dazatynib. Do tych substancji należą:¹⁵

• Leki przeciwhistaminowe: astemizol, terfenadyna
• Leki prokinetyczne: cyzapryd
• Leki przeciwpsychotyczne: pimozyd
• Leki antyarytmiczne: chinidyna, beprydyl
• Alkaloidy sporyszu: ergotamina, dihydroergotamina

Z badań in vitro wynika również, że dazatynib może wchodzić w interakcje z substratami enzymu CYP2C8, takimi jak glitazony (leki przeciwcukrzycowe).¹⁶

Interakcje dazatynibu z alkoholem

Chociaż w dokumentacji produktu leczniczego Dasatinib Stada nie ma bezpośrednich informacji dotyczących interakcji dazatynibu z alkoholem, należy podkreślić potencjalne ryzyko związane z takim połączeniem z kilku powodów:

• Metabolizm wątrobowy: Zarówno dazatynib, jak i alkohol są metabolizowane w wątrobie. Alkohol może wpływać na enzymy wątrobowe, w tym CYP3A4, potencjalnie zmieniając metabolizm dazatynibu.
• Działanie hepatotoksyczne: Długotrwałe spożywanie alkoholu może zwiększać ryzyko hepatotoksyczności, która jest również potencjalnym działaniem niepożądanym dazatynibu.
• Działanie na układ pokarmowy: Alkohol może nasilać podrażnienie błony śluzowej żołądka, co może wpływać na wchłanianie dazatynibu i nasilać działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego.

Z uwagi na brak dokładnych badań dotyczących interakcji dazatynibu z alkoholem, zaleca się ostrożność i ograniczenie spożycia alkoholu podczas terapii produktem Dasatinib Stada. Pacjenci powinni skonsultować się z lekarzem prowadzącym odnośnie indywidualnych zaleceń dotyczących spożywania alkoholu podczas leczenia.

Tabela interakcji dazatynibu z innymi lekami

Badania u dzieci i młodzieży

Należy podkreślić, że badania dotyczące interakcji dazatynibu z innymi lekami przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Brak jest więc szczegółowych danych na temat potencjalnych interakcji lekowych u dzieci i młodzieży.¹⁷