Właściwości farmakokinetyczne dazatynibu

Dazatynib, substancja czynna zawarta w produkcie leczniczym Dasatinib Stada, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który został szczegółowo zbadany zarówno u zdrowych ochotników, jak i pacjentów poddanych terapii. Poniżej przedstawiono kompleksową analizę właściwości farmakokinetycznych tego leku w oparciu o dostępne dane kliniczne zgromadzone w grupie 229 zdrowych dorosłych ochotników oraz 84 pacjentów.¹

Wchłanianie dazatynibu

Po podaniu doustnym dazatynib cechuje się szybkim wchłanianiem do krwioobiegu. Stężenie maksymalne leku w osoczu (Cmax) jest osiągane w ciągu 0,5-3 godzin od momentu przyjęcia. Istotną właściwością farmakokinetyczną dazatynibu jest jego proporcjonalna zależność pomiędzy dawką a ekspozycją ogólnoustrojową. Wzrost średniej ekspozycji, mierzonej jako pole pod krzywą stężenia w czasie (AUCt), jest w przybliżeniu proporcjonalny do wzrostu dawki w zakresie od 25 mg do 120 mg przy podawaniu leku dwa razy na dobę.²

Na wchłanianie dazatynibu wpływa obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym. Badania przeprowadzone u zdrowych ochotników wykazały, że przyjęcie jednorazowej dawki 100 mg dazatynibu w 30 minut po posiłku bogatotłuszczowym skutkowało 14% wzrostem średniej wartości AUC. Z kolei spożycie posiłku ubogotłuszczowego na 30 minut przed podaniem dazatynibu powodowało jeszcze wyraźniejszy wzrost ekspozycji, bowiem średnia wartość AUC zwiększała się o 21%. Jednakże obserwowane zmiany w ekspozycji wywołane obecnością pokarmu nie mają klinicznie istotnego znaczenia.³

Dystrybucja dazatynibu w organizmie

Dazatynib wykazuje bardzo dużą pozorną objętość dystrybucji u pacjentów, która wynosi 2505 litrów, przy współczynniku zmienności CV% wynoszącym 93%. Ta wartość sugeruje, że lek jest szeroko rozprowadzany w przestrzeni pozanaczyniowej i intensywnie przenika do tkanek. Istotną cechą dazatynibu jest również wysoki stopień wiązania z białkami osocza. Badania in vitro wykazały, że w klinicznie istotnych stężeniach dazatynib wiąże się z białkami osocza w około 96%.⁴

Metabolizm dazatynibu

W organizmie ludzkim dazatynib podlega intensywnym procesom metabolicznym, w których uczestniczy wiele różnych enzymów. Badania przeprowadzone u zdrowych ochotników z użyciem dazatynibu znakowanego węglem ¹⁴C w dawce 100 mg wykazały, że dazatynib w postaci niezmienionej stanowił jedynie 29% całkowitej radioaktywności krążącej w osoczu. Analiza stężenia metabolitów w osoczu oraz ich aktywności biologicznej w warunkach in vitro wskazuje, że metabolity nie odgrywają istotnej roli w obserwowanych właściwościach farmakologicznych dazatynibu. Izoenzym CYP3A4 cytochromu P450 został zidentyfikowany jako główny enzym odpowiedzialny za metabolizm dazatynibu.⁵

Eliminacja dazatynibu

Średni końcowy okres półtrwania (t₁/₂) dazatynibu wynosi od 3 do 5 godzin, choć u pacjentów może wynosić w przybliżeniu 5-6 godzin. Średni pozorny klirens po podaniu doustnym osiąga wartość 363,8 l/godz. przy współczynniku zmienności CV% równym 81,3%.⁶

Główną drogą eliminacji dazatynibu jest wydalanie z kałem, przede wszystkim w postaci metabolitów. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki dazatynibu znakowanego węglem ¹⁴C, około 89% tej dawki zostało wydalone w ciągu 10 dni. Z tej całkowitej ilości wydalanego leku, jedynie 4% radioaktywności wykryto w moczu, natomiast aż 85% znajdowało się w kale. Dazatynib w postaci niezmienionej stanowił zaledwie 0,1% całości wydalanej z moczem i 19% całości wydalanej w kale. Pozostałą część stanowiły metabolity leku.⁷

Wpływ zaburzeń czynności wątroby i nerek na farmakokinetykę dazatynibu

Przeprowadzono specjalne badania oceniające wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dazatynibu po podaniu jednorazowym. W badaniach uczestniczyło 8 osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, którym podano dawkę 50 mg dazatynibu, oraz 5 osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, którym podano dawkę 20 mg. Wyniki porównano z odpowiednio dobranymi zdrowymi osobami, które otrzymały dawkę 70 mg dazatynibu.⁸

Zaobserwowano, że u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby, średnie wartości Cmax i AUC dla dazatynibu (po skorygowaniu do dawki 70 mg) były odpowiednio o 47% i 8% niższe. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu do osób zdrowych średnie wartości Cmax i AUC dla dazatynibu (po skorygowaniu do dawki 70 mg) były niższe odpowiednio o 43% i 28%.⁹

W przypadku funkcji nerek stwierdzono, że dazatynib i jego metabolity są w znikomym stopniu wydalane przez nerki, co potwierdza, że nerki nie odgrywają znaczącej roli w eliminacji tego leku.¹⁰

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Właściwości farmakokinetyczne dazatynibu zostały zbadane również w populacji pediatrycznej. Łącznie oceniono farmakokinetykę leku u 104 dzieci i młodzieży z białaczką lub guzami litymi, spośród których 72 pacjentów otrzymywało produkt w postaci tabletek, a 32 w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej.¹¹

Szczegółowa analiza farmakokinetyki dazatynibu w postaci tabletek została przeprowadzona u 72 dzieci i młodzieży z nawrotową lub oporną na leczenie białaczką lub z guzami litymi. Pacjenci ci otrzymywali lek w różnych schematach dawkowania: dawki doustne od 60 do 120 mg/m² raz na dobę lub od 50 do 110 mg/m² dwa razy na dobę.¹²

Wyniki uzyskane w dwóch badaniach wykazały, że dazatynib u dzieci i młodzieży, podobnie jak u dorosłych, charakteryzuje się szybkim wchłanianiem. Średni czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (Tmax) wynosił od 0,5 do 6 godzin, a średni czas półtrwania mieścił się w przedziale od 2 do 5 godzin niezależnie od poziomu dawkowania oraz grupy wiekowej pacjentów.¹³

Farmakokinetyka dazatynibu u dzieci i młodzieży wykazała proporcjonalność do dawki – zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie ekspozycji. Co istotne, nie stwierdzono znaczących różnic w profilu farmakokinetycznym dazatynibu pomiędzy populacją dzieci a młodzieży. Średnia geometryczna wartości Cmax, AUC(0-T) i AUC(INF) znormalizowanych względem dawki dazatynibu była porównywalna u dzieci i młodzieży przy różnych poziomach dawkowania.¹⁴

Na podstawie symulacji opartej na modelu farmakokinetyki populacyjnej ustalono, że zalecane dawkowanie zależne od przedziałów masy ciała, opisane dla tabletek, powinno zapewnić podobną ekspozycję, jak dawka tabletek wynosząca 60 mg/m². Te dane należy uwzględniać podczas zmiany postaci leku u pacjentów – zarówno przy przejściu z tabletek na proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, jak i odwrotnie.¹⁵

Główne parametry farmakokinetyczne dazatynibu