Profil bezpieczeństwa dazatynibu – przegląd ogólny

Dazatynib (Dasatinib Stada) charakteryzuje się szerokim spektrum działań niepożądanych, które obserwowano podczas badań klinicznych obejmujących 2900 pacjentów, w tym 2388 dorosłych pacjentów z opornością lub nietolerancją imatynibu z ALL Ph+ oraz 188 dzieci i młodzieży. Mediana czasu leczenia dorosłych pacjentów z ALL Ph+ wynosiła 6,2 miesiąca (zakres 0 do 93,2 miesiąca), natomiast u dzieci i młodzieży mediana czasu leczenia wynosiła 26,3 miesiąca (zakres 0 do 99,6 miesiąca).¹

U większości pacjentów leczonych dazatynibem działania niepożądane występowały w pewnym okresie terapii. W ogólnej populacji 2712 pacjentów leczonych dazatynibem, u 520 (19%) wystąpiły działania prowadzące do przerwania leczenia.²

Najczęściej występujące działania niepożądane

Wśród najczęściej obserwowanych działań niepożądanych podczas terapii dazatynibem należy wymienić:³

• Zahamowanie czynności szpiku kostnego (niedokrwistość, neutropenia, małopłytkowość)
• Zatrzymanie płynów (wysięk opłucnowy, obrzęki powierzchowne, nadciśnienie płucne)
• Zaburzenia żołądkowo-jelitowe (biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha)
• Krwawienia różnego stopnia
• Zakażenia (bakteryjne, wirusowe, grzybicze)

Tabela działań niepożądanych dazatynibu

Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane dazatynibu według układów i narządów wraz z ich częstością występowania i nasileniem. Częstość oznaczono jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) oraz częstość nieznana (nie można ocenić na podstawie dostępnych danych).⁴

Opis wybranych działań niepożądanych

Zahamowanie czynności szpiku kostnego

Stosowanie dazatynibu wiąże się z wystąpieniem niedokrwistości, neutropenii oraz małopłytkowości. U pacjentów, u których wystąpiło zahamowanie czynności szpiku kostnego stopnia 3. lub 4., powrót wartości morfotycznych krwi do normy następował w większości przypadków po krótkim okresie wstrzymania podawania i (lub) obniżenia dawki. W przypadku 5% pacjentów konieczne było trwałe zakończenie podawania. Większość pacjentów kontynuowała leczenie bez nawrotu objawów supresji szpiku kostnego.⁵

Krwawienia

U pacjentów przyjmujących dazatynib zgłaszano działania niepożądane związane z krwawieniem, począwszy od wybroczyn i krwawienia z nosa po krwotoki z przewodu pokarmowego oraz krwawienie w ośrodkowym układzie nerwowym stopnia 3. lub 4. Pacjenci z krwawieniami z przewodu pokarmowego stanowili 8% leczonych pacjentów.⁶

Zatrzymanie płynów

Różne działania niepożądane, takie jak wysięk opłucnowy, wodobrzusze, obrzęk płuc oraz wysięk w jamie osierdzia z obrzękiem powierzchownym lub bez takiego obrzęku, można określić łącznie jako „zatrzymanie płynów”. W badaniu po co najmniej 60 miesiącach obserwacji, działania niepożądane związane z zatrzymaniem płynów po leczeniu dazatynibem obejmowały wysięk w jamie opłucnej (28%), obrzęki powierzchowne (14%), nadciśnienie płucne (5%), obrzęk uogólniony (4%) i wysięk w jamie osierdzia (4%). Zastoinową niewydolność serca/zaburzenia czynności serca i obrzęk płuc odnotowano u <2% pacjentów.⁷

Szczególnie istotne jest występowanie wysięku opłucnowego, który jest częstym działaniem niepożądanym dazatynibu:

• Skumulowana w czasie częstość występowania wysięku w jamie opłucnej wynosiła 10% po 12 miesiącach, 14% po 24 miesiącach, 19% po 36 miesiącach, 24% po 48 miesiącach i 28% po 60 miesiącach.⁸
• Mediana czasu do wystąpienia pierwszego wysięku opłucnowego stopnia 1. lub 2. wynosiła 114 tygodni.⁹
• Mediana czasu do wystąpienia pierwszego wysięku opłucnowego stopnia ≥3 wynosiła 175 tygodni.¹⁰
• Mediana czasu trwania wysięku opłucnowego (dowolnego stopnia) wynosiła 283 dni (około 40 tygodni).¹¹

Wysięk opłucnowy był zazwyczaj odwracalny i ustępował po odstawieniu dazatynibu i zastosowaniu diuretyków lub innych odpowiednich metod leczenia wspomagającego. Wśród pacjentów leczonych dazatynibem, u których wystąpił związany z lekiem wysięk opłucnowy (n=73), u 45 (62%) przerwano podawanie leku, a u 30 (41%) obniżono jego dawkę. Dodatkowo 34 (47%) pacjentów otrzymało diuretyki, 23 (32%) otrzymało kortykosteroidy, a 20 (27%) otrzymało zarówno kortykosteroidy, jak i diuretyki.¹²

Tętnicze nadciśnienie płucne (TNP)

W związku z leczeniem dazatynibem zgłaszano tętnicze nadciśnienie płucne (przedwłośniczkowe tętnicze nadciśnienie płucne potwierdzone poprzez cewnikowanie prawej komory i przedsionka serca). TNP było zgłaszane po rozpoczęciu leczenia dazatynibem, w tym po ponad rocznym leczeniu. Pacjenci z TNP zwykle przyjmowali inne produkty lecznicze lub występowały u nich choroby współistniejące z podstawową chorobą nowotworową. U pacjentów z TNP obserwowano poprawę parametrów hemodynamicznych i klinicznych po zaprzestaniu leczenia dazatynibem.¹³

Wydłużenie odstępu QT

W badaniach klinicznych u pacjentów otrzymujących dazatynib obserwowano w EKG wydłużenie odstępu QTc. We wszystkich punktach czasowych w 8. dniu od rozpoczęcia podawania leku, średnia zmiana odstępu QTcF w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosiła 4-6 ms, przy górnej granicy 95% przedziału ufności <7 ms. U 1% pacjentów z opornością na leczenie lub nietolerancją wcześniejszego leczenia imatynibem, zgłoszono wydłużenie QTc jako działanie niepożądane, a u 1% pacjentów obserwowano wydłużenie odstępu QTcF >500 ms.<sup data-drug="Dasatinib Stada" data-section="Działania niepożądane" title="Obliczając długość odstępu QT stosowano poprawkę, uwzględniającą częstość rytmu serca, zgodnie ze wzorem Fridericii. We wszystkich punktach czasowych w 8. dniu od rozpoczęcia podawania leku, średnia zmiana odstępu QTcF w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosiła 4-6 ms, przy górnej granicy 95% przedziału ufności 500 ms.”>14

Kardiologiczne działania niepożądane

Pacjentów z czynnikami ryzyka lub z chorobą serca w wywiadzie należy dokładnie monitorować w kierunku objawów podmiotowych i przedmiotowych związanych z niewydolnością serca. Zaburzenia kardiologiczne były obserwowane u pacjentów przyjmujących dazatynib, w tym zastoinową niewydolność serca/zaburzenia czynności serca odnotowano u <2% pacjentów.¹⁵

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

Opisywano reaktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B powiązaną ze stosowaniem inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta.¹⁶

Nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych

Badania hematologiczne

W badaniach klinicznych, u pacjentów otrzymujących dazatynib stwierdzono następujące nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych stopnia 3. lub 4.: neutropenia, małopłytkowość i niedokrwistość.¹⁷

U pacjentów, u których wystąpiło zahamowanie czynności szpiku kostnego stopnia 3. lub 4., powrót wartości morfotycznych krwi do normy następował w większości przypadków po krótkim okresie wstrzymania podawania i (lub) obniżenia dawki. W przypadku 5% pacjentów konieczne było trwałe zakończenie podawania. Większość pacjentów kontynuowała leczenie bez nawrotu objawów supresji szpiku kostnego.¹⁸

Parametry biochemiczne

W badaniach klinicznych dazatynibu obserwowano następujące nieprawidłowości biochemiczne:¹⁹

• Hipofosfatemię stopnia 3. lub 4. stwierdzono u 4% pacjentów po 12 miesiącach obserwacji, a u 7% pacjentów po 60 miesiącach obserwacji
• Podwyższone stężenie kreatyniny i bilirubiny stopnia 3. lub 4. – u 1% pacjentów po 60 miesiącach
• Wzrost aktywności transaminaz stopnia 3. lub 4. – u 1% pacjentów po 60 miesiącach

U około 5% pacjentów leczonych dazatynibem, u których wyjściowe stężenie wapnia w surowicy krwi było prawidłowe, w którymś momencie leczenia występowała przemijająca hipokalcemia stopnia 3. lub 4. W przeważającej większości przypadków uzyskiwano zazwyczaj prawidłowe stężenie wapnia po doustnej suplementacji wapniem.²⁰

Działania niepożądane u dzieci i młodzieży

Profil bezpieczeństwa dazatynibu stosowanego w skojarzeniu z chemioterapią u dzieci i młodzieży z ALL Ph+ był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa dazatynibu u dorosłych, z wyjątkiem niższego odsetka przypadków wysięku opłucnowego u dzieci i młodzieży w porównaniu do dorosłych.²¹

Najczęstsze działania niepożądane (≥10%) u dzieci i młodzieży z ALL Ph+ leczonych dazatynibem w sposób ciągły w skojarzeniu z chemioterapią obejmowały:²²

• Neutropenię z gorączką (27,0%, w tym stopnia 3/4: 26,2%)
• Nudności (20,6%, w tym stopnia 3/4: 5,6%)
• Wymioty (20,6%, w tym stopnia 3/4: 4,8%)
• Ból brzucha (14,3%, w tym stopnia 3/4: 3,2%)
• Biegunkę (12,7%, w tym stopnia 3/4: 4,8%)
• Gorączkę (12,7%, w tym stopnia 3/4: 5,6%)
• Ból głowy (11,1%, w tym stopnia 3/4: 4,8%)
• Zmniejszone łaknienie (10,3%, w tym stopnia 3/4: 4,8%)
• Zmęczenie (10,3%, w tym stopnia 3/4: 0%)

Szczególne grupy pacjentów

Profil bezpieczeństwa dazatynibu u osób w podeszłym wieku (≥65 lat) i młodszych pacjentów był podobny, jednak u osób starszych częściej obserwowano niektóre działania niepożądane:²³

• Częściej obserwowane: zmęczenie, wysięk opłucnowy, duszność, kaszel, krwotok z dolnego odcinka przewodu pokarmowego, zaburzenia apetytu
• Rzadziej obserwowane: wzdęcia, zawroty głowy, wysięk osierdziowy, zastoinowa niewydolność serca, spadek masy ciała

Pacjenci w podeszłym wieku wymagają szczególnego monitorowania podczas terapii dazatynibem.

Zestawienie najpoważniejszych działań niepożądanych dazatynibu

Poniższa tabela przedstawia wybrane najpoważniejsze działania niepożądane dazatynibu wraz z ich częstością występowania i potencjalnymi konsekwencjami: