Właściwości farmakokinetyczne dazatynibu

Właściwości farmakokinetyczne dazatynibu zostały kompleksowo ocenione w grupie 229 zdrowych, dorosłych ochotników oraz 84 pacjentów. Badania dostarczyły szczegółowych informacji na temat wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji leku.¹

Wchłanianie

Dazatynib charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym, osiągając stężenie maksymalne w czasie od 0,5 do 3 godzin po przyjęciu. Jego średni końcowy okres półtrwania u pacjentów wynosi około 5-6 godzin. Badania na zdrowych ochotnikach wykazały, że zwiększenie ekspozycji (parametr AUC) jest proporcjonalne do zwiększenia dawki produktu Daruph w zakresie od 16 mg do 111 mg.²

Wpływ pokarmu na wchłanianie dazatynibu został zbadany u zdrowych ochotników. Po podaniu jednorazowej dawki 111 mg Daruph w 30 minut po posiłku bogatotłuszczowym zaobserwowano 11% wzrost średniej wartości AUC. Należy podkreślić, że ten wpływ pożywienia nie zmienia ekspozycji w sposób klinicznie istotny. Interesującą obserwacją jest zmienność ekspozycji na lek, która jest większa w przypadku podawania na czczo (38% CV) w porównaniu do podawania z posiłkiem wysokotłuszczowym (24% CV).³

Analiza farmakokinetyki populacyjnej pacjentów wykazała, że zmienność ekspozycji na dazatynib wynika głównie ze zmienności w biodostępności (44% CV), natomiast w mniejszym stopniu ze względu na zmienność osobniczą w biodostępności i zmienność osobniczą wartości klirensu (odpowiednio 30% i 32% CV). Losowa zmienność ekspozycji nie powinna wpływać na wartość łącznej ekspozycji oraz skuteczność lub bezpieczeństwo terapii.⁴

Dystrybucja

Dazatynib charakteryzuje się dużą objętością dystrybucji u pacjentów, która wynosi 2,505 L przy współczynniku zmienności (CV%) 93%. Ta duża wartość wskazuje na szerokie rozprowadzanie leku w przestrzeni pozanaczyniowej. Badania in vitro wykazały, że dazatynib w klinicznie istotnych stężeniach wiąże się z białkami osocza w około 96%.⁵

Metabolizm

Dazatynib podlega intensywnemu metabolizmowi u ludzi, w którym uczestniczy wiele enzymów. Badania na zdrowych ochotnikach, którym podano 100 mg (co odpowiada 79 mg Daruph) dazatynibu znakowanego węglem [¹⁴C], wykazały, że dazatynib w postaci niezmienionej stanowił 29% z całości radioaktywnej krążącej w osoczu. Analizy stężeń metabolitów w osoczu oraz ich aktywności oznaczanej in vitro sugerują, że metabolity prawdopodobnie nie odgrywają istotnej roli w obserwowanych właściwościach farmakologicznych dazatynibu. Głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm dazatynibu jest CYP3A4.⁶

Eliminacja

Średni końcowy okres półtrwania dazatynibu wynosi od 3 do 5 godzin. Średni pozorny klirens po podaniu doustnym wynosi 363,8 L/godz. (CV% 81,3%). Dazatynib jest wydalany głównie z kałem, przede wszystkim w postaci metabolitów. Badania z użyciem dazatynibu znakowanego węglem [¹⁴C] wykazały, że po podaniu pojedynczej dawki doustnej, około 89% tej dawki zostało wydalone w ciągu 10 dni, przy czym 4% radioaktywności wykryto w moczu, a 85% w kale. Dazatynib w postaci niezmienionej stanowił jedynie 0,1% całości wydalanej z moczem i 19% całości wydalanej w kale, natomiast pozostałą część stanowiły metabolity.⁷

Zaburzenia czynności wątroby i nerek

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dazatynibu został oceniony w badaniach z jednorazowym podaniem leku. U 8 osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby podano dawkę 50 mg (co odpowiada 40 mg Daruph), a u 5 osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby podano dawkę 20 mg (co odpowiada 16 mg Daruph). Wyniki porównano z odpowiednio dobranymi zdrowymi osobami, którym podano dawkę 70 mg (co odpowiada 55 mg Daruph) dazatynibu.⁸

Wyniki badań wskazują, że u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby, średnie wartości Cmax i AUC dazatynibu (dostosowane do dawki 70 mg, co odpowiada 55 mg Daruph) były zmniejszone odpowiednio o 47% i 8%. Natomiast u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby, średnie wartości Cmax i AUC dazatynibu (dostosowane do dawki 70 mg, co odpowiada 55 mg Daruph) były zmniejszone odpowiednio o 43% i 28%.⁹

W przypadku funkcji nerek, badania wykazały, że dazatynib i jego metabolity są w znikomym stopniu wydalane przez nerki.¹⁰

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Właściwości farmakokinetyczne dazatynibu zostały także ocenione u 104 dzieci i młodzieży z białaczką lub guzami litymi, z czego 72 pacjentów otrzymywało lek w postaci tabletek, a 32 w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej.¹¹

W badaniu farmakokinetyki z udziałem dzieci i młodzieży ekspozycja na dazatynib po normalizacji dawki (wskaźniki Cavg, Cmin i Cmax) była zbliżona u 21 pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową w fazie przewlekłej (CP CML) oraz 16 pacjentów z Ph+ ALL.¹²

Szczegółowe badania farmakokinetyki dazatynibu w postaci tabletek przeprowadzono u 72 dzieci i młodzieży z nawrotową lub oporną na leczenie białaczką lub z guzami litymi. Lek podawano w dawkach doustnych od 60 do 120 mg/m² pc. (co odpowiada 47 – 95 mg/m² pc. Daruph) raz na dobę i od 50 do 110 mg/m² pc. (co odpowiada 40 – 87 mg/m² pc. Daruph) dwa razy na dobę.¹³

Wyniki z połączonych danych z dwóch badań wykazały, że dazatynib był szybko wchłaniany u dzieci i młodzieży. Średnia wartość Tmax (czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia) obserwowana była po upływie od 0,5 do 6 godzin, a średni czas półtrwania wynosił od 2 do 5 godzin dla wszystkich poziomów dawkowania i wszystkich grup wiekowych. Farmakokinetyka dazatynibu była proporcjonalna do dawki, co potwierdziło zależne od dawki zwiększenie ekspozycji u dzieci i młodzieży.¹⁴

W badaniach nie stwierdzono istotnych różnic dotyczących farmakokinetyki dazatynibu pomiędzy dziećmi a młodzieżą. Średnia geometryczna wartości Cmax, AUC (0-T) i AUC (INF) znormalizowanych względem dawki dazatynibu okazała się podobna u dzieci i młodzieży po zastosowaniu różnych poziomów dawkowania.¹⁵

Na podstawie symulacji opartej na modelu farmakokinetyki populacyjnej przewidziano, że zalecane dawkowanie zależne od przedziałów masy ciała, opisane dla tabletek w odpowiednich wytycznych dawkowania, powinno zapewnić podobną ekspozycję, jak dawka tabletek wynosząca 60 mg/m² pc. (co odpowiada 47 mg/m² pc. Daruph). Dane te należy uwzględnić przy planowaniu zmiany postaci leku u pacjentów z tabletek na proszek do sporządzania zawiesiny doustnej lub odwrotnie.¹⁶

Parametry farmakokinetyczne dazatynibu