Działania niepożądane dazatynibu (Daruph)

Dazatynib jest lekiem stosowanym w terapii przewlekłej białaczki szpikowej (CML) oraz ostrej białaczki limfoblastycznej z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL). Podczas oceny bezpieczeństwa stosowania leku zebrano dane od łącznie 2900 pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych, w tym 324 dorosłych z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, 2388 dorosłych z opornością lub nietolerancją imatynibu z CML lub Ph+ ALL oraz 188 pacjentów pediatrycznych¹.

Ogólny profil bezpieczeństwa

W populacji 2712 pacjentów dorosłych mediana czasu leczenia wynosiła 19,2 miesiąca (zakres 0-93,2 miesiąca). W zależności od badanej grupy, mediana leczenia różniła się: dla pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej wynosiła około 60 miesięcy, dla dorosłych z CML w fazie przewlekłej – 29 miesięcy (zakres 0-92,9 miesiąca), a dla dorosłych z CML w fazie zaawansowanej lub Ph+ ALL – 6,2 miesiąca (zakres 0-93,2 miesiąca)².

W populacji pediatrycznej (188 pacjentów) mediana czasu leczenia wynosiła 26,3 miesiąca (zakres 0-99,6 miesiąca), a w podgrupie 130 dzieci i młodzieży z CML w fazie przewlekłej – 42,3 miesiąca (zakres 0,1-99,6 miesiąca)³.

U większości pacjentów otrzymujących dazatynib w którymś momencie terapii wystąpiły działania niepożądane. W całej populacji 2712 pacjentów dorosłych, u 520 osób (19%) działania niepożądane doprowadziły do przerwania leczenia⁴.

Profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży z Ph+ CML-CP był zbliżony do obserwowanego u dorosłych, z wyjątkiem braku występowania wysięku osierdziowego, wysięku opłucnowego, obrzęku płuc i nadciśnienia płucnego. W populacji 130 dzieci i młodzieży z CML-CP tylko u 2 pacjentów (1,5%) wystąpiły działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia⁵.

Najczęstsze działania niepożądane

Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych podczas terapii dazatynibem należą:

• Hematologiczne: mielosupresja (w tym niedokrwistość, neutropenia, małopłytkowość)⁶
• Żołądkowo-jelitowe: biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha⁷
• Oddechowe: wysięk w jamie opłucnej, duszność⁸
• Skórne: wysypka skórna⁹
• Ogólnoustrojowe: obrzęk obwodowy, zmęczenie, gorączka, obrzęk twarzy¹⁰
• Naczyniowe: krwotok¹¹
• Mięśniowo-szkieletowe: bóle kostno-mięśniowe¹²
• Neurologiczne: bóle głowy¹³
• Infekcyjne: zakażenia (bakteryjne, wirusowe, grzybicze, niespecyficzne)¹⁴

Szczegółowa lista działań niepożądanych dazatynibu

Poniższa tabela przedstawia kompleksowe zestawienie działań niepożądanych zaobserwowanych podczas terapii dazatynibem, z podziałem na układy narządów oraz częstość występowania. Częstość działań niepożądanych zakwalifikowano według następujących kategorii: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) oraz częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)<sup data-drug="Daruph" data-section="Działania niepożądane" title="U pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych leczonych dazatynibem w monoterapii oraz po wprowadzeniu dazatynibu do obrotu wystąpiły następujące działania niepożądane, z wyjątkiem nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych. Działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów narządowych oraz częstości występowania. Częstości występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do 15.

Ciężkie działania niepożądane

Wśród poważnych działań niepożądanych związanych z terapią dazatynibem należy wymienić¹⁶:

• Sercowo-naczyniowe: zawał mięśnia sercowego (czasem zakończony zgonem), zaburzenia rytmu, zastoinowa niewydolność serca¹⁷
• Hematologiczne: ciężka mielosupresja, neutropenia z gorączką¹⁸
• Krwotoczne: krwawienie w OUN, śmiertelne krwawienie z przewodu pokarmowego¹⁹
• Oddechowe: wysięk opłucnowy, obrzęk płuc, nadciśnienie płucne, śródmiąższowa choroba płuc, ostry zespół zaburzeń oddychania²⁰
• Metaboliczne: zespół rozpadu guza²¹
• Skórne: zespół Stevensa-Johnsona²²
• Zakażenia: sepsa (w tym przypadki zakończone zgonem)²³
• Immunologiczne: wstrząs anafilaktyczny²⁴

Specyficzne działania niepożądane wymagające szczególnej uwagi

Powikłania hematologiczne

Mielosupresja jest jednym z najczęstszych działań niepożądanych dazatynibu, obejmującym niedokrwistość, neutropenię i małopłytkowość. Występuje bardzo często i wymaga regularnego monitorowania parametrów morfologii krwi²⁵. Szczególnie niebezpiecznym powikłaniem jest neutropenia z gorączką, która może prowadzić do ciężkich zakażeń i sepsy²⁶.

Powikłania płucne

Dazatynib może powodować szereg działań niepożądanych ze strony układu oddechowego, z których najczęstszym jest wysięk w jamie opłucnej²⁷. Do innych istotnych powikłań płucnych należą: nadciśnienie płucne, obrzęk płuc i śródmiąższowa choroba płuc²⁸. U pacjentów zgłaszających objawy ze strony układu oddechowego należy przeprowadzić odpowiednią diagnostykę.

Powikłania kardiologiczne

Stosowanie dazatynibu wiąże się z ryzykiem wystąpienia wysięku osierdziowego, zaburzeń rytmu serca i zastoinowej niewydolności serca²⁹. W rzadkich przypadkach może dojść do zawału mięśnia sercowego, który może zakończyć się zgonem³⁰.

Krwotoki

Krwawienia stanowią częste działania niepożądane podczas terapii dazatynibem³¹. Szczególnie poważne są krwawienia w obrębie OUN oraz krwawienia z przewodu pokarmowego, które w niektórych przypadkach mogą mieć skutek śmiertelny³².

Powikłania skórne

Podczas leczenia dazatynibem często występuje wysypka skórna³³. Do ciężkich skórnych działań niepożądanych należy zespół Stevensa-Johnsona, choć występuje on rzadko³⁴.

Zakażenia

U pacjentów leczonych dazatynibem bardzo często występują różnego rodzaju zakażenia (bakteryjne, wirusowe, grzybicze)³⁵. Poważnym powikłaniem jest posocznica/sepsa, która w niektórych przypadkach może prowadzić do zgonu³⁶.

Specyfika działań niepożądanych u dzieci i młodzieży

Profil bezpieczeństwa dazatynibu u dzieci i młodzieży z przewlekłą białaczką szpikową w fazie przewlekłej (Ph+ CML-CP) jest podobny do profilu obserwowanego u dorosłych. Istotną różnicą jest brak występowania wysięku osierdziowego, wysięku opłucnowego, obrzęku płuc i nadciśnienia płucnego w populacji pediatrycznej³⁷. Ponadto odsetek przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych jest u dzieci znacznie niższy niż u dorosłych (1,5% vs 19%)³⁸.