Dawkowanie i sposób podawania leku Daruph

Leczenie preparatem Daruph (dazatynib) powinno być prowadzone wyłącznie przez lekarza posiadającego doświadczenie w diagnozowaniu i leczeniu białaczek. Lek charakteryzuje się wyższą biodostępnością w porównaniu z innymi preparatami zawierającymi dazatynib, dlatego nie może być stosowany zamiennie z nimi. Dawka produktu Daruph została zmniejszona o 21% w porównaniu do innych preparatów dazatynibu, aby uzyskać podobną ekspozycję.¹

Dawkowanie u pacjentów dorosłych

U dorosłych pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową (CML) w fazie przewlekłej zalecana dawka początkowa wynosi 79 mg raz na dobę. W przypadku fazy akceleracji, mieloblastycznej lub limfoblastycznej postaci przełomu blastycznego (faza zaawansowana) CML lub ostrej białaczki limfoblastycznej z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL), zalecana dawka początkowa wynosi 111 mg raz na dobę.²

Dawkowanie u dzieci i młodzieży

U dzieci i młodzieży z Ph+ CML-CP lub Ph+ ALL dawkowanie ustala się na podstawie masy ciała pacjenta. Lek podawany jest doustnie raz na dobę w postaci tabletek powlekanych. Konieczne jest przeliczanie dawki co 3 miesiące uwzględniając zmiany masy ciała, a w razie konieczności częściej. Należy pamiętać, że tabletek powlekanych nie zaleca się u pacjentów o masie ciała poniżej 10 kg – w takich przypadkach należy stosować dazatynib w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej.³

Produkt Daruph w postaci tabletek powlekanych oraz dazatynib w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej nie są biorównoważne. Zmiana postaci farmaceutycznej jest możliwa pod warunkiem przestrzegania prawidłowych zaleceń dotyczących dawkowania.⁴

Tabela dawkowania u dzieci i młodzieży

Uwaga: Nie zaleca się stosowania tabletek powlekanych u pacjentów o masie ciała mniejszej niż 10 kg; należy stosować dazatynib w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej.⁵

Czas trwania leczenia

U dorosłych pacjentów z Ph+ CML-CP, w fazie akceleracji, z mieloblastyczną lub limfoblastyczną postacią przełomu blastycznego (faza zaawansowana) CML lub z Ph+ ALL oraz u dzieci i młodzieży z Ph+ CML-CP leczenie prowadzi się do czasu progresji choroby lub do wystąpienia nietolerancji leczenia. Dotychczas nie przeprowadzono badań oceniających wpływ zaprzestania leczenia po osiągnięciu pełnej odpowiedzi cytogenetycznej (CCyR), większej odpowiedzi molekularnej (MMR) lub MR4.5 na odległe skutki choroby.⁶

U dzieci i młodzieży z Ph+ ALL dazatynib stosuje się w sposób ciągły, jako uzupełnienie kolejnych bloków chemioterapii podstawowej, maksymalnie przez 2 lata. U pacjentów, którzy przechodzą przeszczepienie komórek macierzystych, dazatynib można dodatkowo podawać przez rok po przeszczepieniu.⁷

Dostępne moce leku i modyfikacja dawkowania

Produkt Daruph jest dostępny w postaci tabletek powlekanych o mocy 16 mg, 40 mg, 55 mg, 63 mg, 79 mg i 111 mg, co umożliwia stosowanie zalecanej dawki oraz jej modyfikację w zależności od odpowiedzi pacjenta na leczenie i tolerancji.⁸

Zwiększanie dawki

W badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów z CML i Ph+ ALL, u których nie uzyskano odpowiedzi hematologicznej lub cytogenetycznej przy zalecanej dawce początkowej, dozwolone było zwiększenie dawki do 111 mg raz na dobę (faza przewlekła CML) lub 142 mg raz na dobę (faza zaawansowana CML lub Ph+ ALL).⁹

U dzieci i młodzieży z Ph+ CML-CP, u których nie uzyskano odpowiedzi hematologicznej, cytogenetycznej i molekularnej w zalecanych punktach w czasie zgodnie z aktualnymi wytycznymi terapeutycznymi, a którzy tolerowali leczenie, zaleca się zwiększenie dawkowania według poniższej tabeli:¹⁰

Nie zaleca się zwiększania dawki u dzieci i młodzieży z Ph+ ALL, ponieważ dazatynib podaje się u tych pacjentów w skojarzeniu z chemioterapią.¹¹

Modyfikacja dawkowania ze względu na działania niepożądane

Zahamowanie czynności szpiku kostnego

W przypadku wystąpienia zahamowania czynności szpiku kostnego podczas terapii dazatynibem konieczne może być zastosowanie przerw w dawkowaniu, zmniejszenie dawki lub zakończenie leczenia. W zależności od wskazań można stosować przetoczenia masy czerwonokrwinkowej i przetoczenia płytek krwi. U pacjentów z przedłużającym się zahamowaniem czynności szpiku kostnego można rozważyć zastosowanie hematopoetycznego czynnika wzrostu.¹²

Dostosowanie dawki w przypadku neutropenii i małopłytkowości u dorosłych

ANC (ang. absolute neutrophil count): bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych¹³

Dostosowanie dawki w przypadku neutropenii i małopłytkowości u dzieci i młodzieży z Ph+ CML-CP

W przypadku cytopenii u dzieci i młodzieży z Ph+ CML-CP należy:¹⁴

1. Jeśli cytopenia utrzymuje się dłużej niż 3 tygodnie, sprawdzić czy cytopenia nie jest związana z białaczką (aspiracja szpiku kostnego lub biopsja)
2. Jeśli cytopenia nie jest związana z białaczką, wstrzymać leczenie aż do czasu, gdy ANC ≥ 1,0 x 10⁹/l i liczba płytek krwi ≥ 75 x 10⁹/l oraz ponownie rozpocząć leczenie w pierwotnej dawce początkowej lub w zmniejszonej dawce
3. W przypadku nawrotu cytopenii, powtórzyć aspirację szpiku kostnego lub biopsję i ponownie rozpocząć leczenie w zmniejszonej dawce

ANC: bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych
*tabletka o mniejszej dawce nie jest dostępna

U dzieci i młodzieży z Ph+ CML-CP, w przypadku nawrotu neutropenii lub małopłytkowości stopnia ≥3 w trakcie całkowitej odpowiedzi hematologicznej (CHR), należy przerwać stosowanie dazatynibu i później można wznowić leczenie w zmniejszonej dawce. W zależności od potrzeb należy stosować tymczasowe zmniejszenie dawki w przypadku cytopenii pośrednich stopni i odpowiedzi terapeutycznej.¹⁵

Postępowanie u dzieci i młodzieży z Ph+ ALL w przypadku toksyczności hematologicznej

U dzieci i młodzieży z Ph+ ALL w przypadku wystąpienia toksyczności hematologicznej stopnia 1 do 4 nie zaleca się modyfikacji dawki. Jeśli kolejny blok leczenia opóźni się o ponad 14 dni z powodu neutropenii i/lub małopłytkowości, leczenie dazatynibem należy przerwać i wznowić w tej samej dawce po rozpoczęciu kolejnego bloku leczenia.¹⁶

Jeśli neutropenia i/lub małopłytkowość będą się utrzymywać i nastąpi opóźnienie kolejnego bloku leczenia o następne 7 dni, należy ocenić komórkowość i odsetek blastów w szpiku kostnym:¹⁷

• Przy komórkowości szpiku kostnego <10%, leczenie dazatynibem należy przerwać do czasu, gdy ANC >500/μl (0,5 x 10⁹/l), po czym można wznowić leczenie pełną dawką
• Przy komórkowości szpiku kostnego >10%, można rozważyć wznowienie leczenia dazatynibem

Niehematologiczne działania niepożądane

W przypadku wystąpienia niehematologicznych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem dazatynibu należy postępować zgodnie z poniższymi zasadami:¹⁸

• Umiarkowane działania niepożądane (stopnia 2):
  • Przerwać leczenie do czasu ustąpienia działania niepożądanego lub powrotu do stanu wyjściowego
  • Jeśli działanie niepożądane wystąpiło pierwszy raz – wznowić leczenie podając tę samą dawkę
  • Jeśli działanie niepożądane pojawia się kolejny raz – zmniejszyć dawkę
• Ciężkie działania niepożądane (stopnia 3 lub 4):
  • Przerwać leczenie do czasu ustąpienia działania niepożądanego
  • Wznowić leczenie ze zmniejszoną dawką w zależności od początkowej ciężkości zdarzenia niepożądanego

Zalecenia dotyczące redukcji dawki w przypadku niehematologicznych działań niepożądanych:¹⁹

• U pacjentów w fazie przewlekłej CML (dawka początkowa 79 mg raz na dobę):
  • Pierwsze zmniejszenie dawki: 63 mg raz na dobę
  • Drugie zmniejszenie dawki: 40 mg raz na dobę
• U pacjentów w fazie zaawansowanej CML lub z Ph+ ALL (dawka początkowa 111 mg raz na dobę):
  • Pierwsze zmniejszenie dawki: 79 mg raz na dobę
  • Drugie zmniejszenie dawki: 40 mg raz na dobę

U dzieci i młodzieży z CML-CP oraz Ph+ ALL, u których wystąpią niehematologiczne działania niepożądane, należy przestrzegać opisanych wcześniej zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki.²⁰

Wysięk w jamie opłucnej

W przypadku stwierdzenia wysięku w jamie opłucnej należy przerwać leczenie dazatynibem do czasu, gdy pacjent zostanie przebadany, ustąpią objawy lub pacjent powróci do stanu wyjściowego. Jeśli nie nastąpi poprawa w okresie około tygodnia, należy rozważyć podanie leków moczopędnych, glikokortykosteroidów lub obu grup leków jednocześnie.²¹

Wytyczne dotyczące wznowienia leczenia:²²

• Po wyleczeniu pierwszego epizodu – wznowić podawanie dazatynibu w tej samej dawce
• Po wyleczeniu kolejnego epizodu – wznowić podawanie dazatynibu w dawce o 1 poziom mniejszej
• Po wyleczeniu ciężkiego epizodu (stopnia 3 lub 4) – wznowić leczenie w zmniejszonej dawce w zależności od początkowej ciężkości działania niepożądanego

Zmniejszenie dawki w przypadku jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4

Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 i soku grejpfrutowego z dazatynibem. Jeśli to możliwe, należy wybrać do jednoczesnego stosowania inny lek, który nie ma działania hamującego enzymy lub hamuje enzymy jedynie minimalnie.²³

Jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie dazatynibu z silnym inhibitorem CYP3A4, należy rozważyć zmniejszenie dawki:²⁴

• Z 111 mg na dobę do 32 mg na dobę
• Z 79 mg na dobę do 16 mg na dobę
• Z 55 mg na dobę do 16 mg na dobę

W przypadku pacjentów przyjmujących produkt Daruph w dawce 48 mg lub 32 mg na dobę należy rozważyć przerwanie podawania produktu Daruph do czasu odstawienia inhibitora CYP3A4, bądź też zamianę na mniejszą dawkę w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej.²⁵

Po odstawieniu inhibitora wymagany jest okres eliminacji leku trwający około 1 tygodnia, a następnie można wznowić stosowanie produktu Daruph/zwiększyć dawkę dazatynibu.²⁶

Dawkowanie w szczególnych populacjach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic farmakokinetycznych zależnych od wieku. Nie ma konieczności zmiany dawkowania u tych osób.²⁷

Zaburzenia czynności wątroby

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim mogą otrzymywać zalecaną dawkę początkową. Jednakże, u tych pacjentów dazatynib należy stosować z zachowaniem szczególnej ostrożności.²⁸

Zaburzenia czynności nerek

Nie przeprowadzono badań klinicznych z zastosowaniem dazatynibu u pacjentów z niewydolnością nerek. Klirens nerkowy dazatynibu i jego metabolitów wynosi <4%, dlatego u pacjentów z niewydolnością nerek nie należy spodziewać się zmniejszenia całkowitego klirensu ogólnoustrojowego.²⁹

Pacjenci z achlorhydrią/hipochlorhydrią

U pacjentów ze zmniejszoną kwasowością żołądka stężenie dazatynibu w osoczu może być zmniejszone. W takich sytuacjach może być konieczne dostosowanie dawki.³⁰

Sposób podawania

Lek Daruph musi być podawany doustnie. Tabletki powlekane należy połykać w całości, nie wolno ich rozkruszać, dzielić lub żuć, aby zachować zgodność dawkowania i zminimalizować ryzyko narażenia skóry na kontakt z lekiem. Tabletek powlekanych nie należy również rozdrabniać, ponieważ ekspozycja u pacjentów przyjmujących tabletkę w postaci rozdrobnionej jest mniejsza niż u tych, którzy połykają ją w całości.³¹

Dla pacjentów, którzy nie są w stanie połykać tabletek, dostępny jest dazatynib w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej.³²

Produkt Daruph może być przyjmowany niezależnie od posiłków, o tej samej porze rano lub wieczorem. Nie należy go stosować z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym.³³