Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Daruph 40 mg

Profil bezpieczeństwa przedklinicznego dazatynibu

Przedkliniczny profil bezpieczeństwa stosowania dazatynibu został kompleksowo oceniony w szeregu badań nieklinicznych zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych, w tym na myszach, szczurach, małpach oraz królikach. Badania te dostarczyły istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego leku, zanim został wprowadzony do badań klinicznych u ludzi.¹

Toksyczność narządowa w badaniach przedklinicznych

W badaniach przedklinicznych zidentyfikowano trzy główne układy narządowe, w których wystąpiła pierwotna toksyczność dazatynibu: układ pokarmowy, układ krwiotwórczy oraz układ limfatyczny. Co istotne, zmiany obserwowane w tych układach miały charakter odwracalny i ustępowały po zakończeniu leczenia, co wskazuje na potencjalną możliwość opanowania tych toksyczności w warunkach klinicznych.²

W badaniach na szczurach i małpach wykazano, że czynnikiem ograniczającym dawkę była toksyczność dotycząca układu pokarmowego, przy czym jelito stanowiło główny narząd docelowy dla toksycznego działania dazatynibu u obu tych gatunków. W układzie krwiotwórczym u szczurów zaobserwowano nieznaczne do umiarkowanych zmiany parametrów dotyczących krwinek czerwonych, którym towarzyszyły zmiany w szpiku kostnym. Podobne zmiany, lecz występujące z mniejszą częstością, odnotowano również u małp.³

Toksyczność w układzie limfatycznym u szczurów przejawiała się zmniejszeniem liczby limfocytów w węzłach chłonnych, śledzionie oraz grasicy, a także redukcją masy organów limfatycznych, co sugeruje potencjalne działanie immunosupresyjne dazatynibu.⁴

Wpływ na nerki

W długoterminowych badaniach na małpach trwających do 9 miesięcy zaobserwowano zmiany w nerkach. Zmiany te miały jednak ograniczony charakter i przejawiały się zwiększoną śródmiąższową mineralizacją nerek, co jest istotną informacją z punktu widzenia potencjalnego długotrwałego stosowania dazatynibu u pacjentów.⁵

Wpływ na hemostazę

W badaniach oceniających wpływ dazatynibu na procesy krzepnięcia krwi wykazano, że lek ten hamował agregację płytek krwi in vitro oraz wydłużał czas krwawienia in vivo u szczurów, jednak nie powodował samoistnych krwotoków. Interesujące jest, że w badaniu oceniającym ostrą toksyczność po doustnym podaniu pojedynczej dawki dazatynibu małpom zaobserwowano krwotok skórny, natomiast podobnych objawów nie stwierdzono w badaniach z wielokrotnym podaniem dawki ani u małp, ani u szczurów.⁶

Potencjalne działanie kardiotoksyczne

Badania in vitro wskazały na potencjalną możliwość wydłużania czasu repolaryzacji komór (odstęp QT) przez dazatynib, co wykazano w testach na kanale potasowym hERG oraz na włóknach Purkinje’go. Jednakże w badaniu in vivo na małpach z zachowaną świadomością, u których monitorowano EKG metodą telemetryczną po jednorazowym podaniu dazatynibu, nie stwierdzono zmian odstępu QT ani innych nieprawidłowości w zapisie elektrokardiograficznym. Ta rozbieżność między wynikami badań in vitro i in vivo ma istotne znaczenie dla oceny ryzyka kardiotoksyczności u pacjentów.⁷

Potencjał genotoksyczny i mutagenny

Ocena potencjału genotoksycznego i mutagennego dazatynibu przyniosła niejednoznaczne wyniki. W badaniach in vitro na komórkach bakteryjnych (test Amesa) nie wykazano mutagenności dazatynibu. Również test mikrojądrowy przeprowadzony in vivo u szczurów nie potwierdził genotoksyczności leku. Jednakże dazatynib wykazywał efekt klastogenny (powodował uszkodzenia chromosomów) in vitro w dzielących się komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO).⁸

Wpływ na rozrodczość i rozwój embrionalno-płodowy

Badania nad wpływem dazatynibu na rozrodczość i rozwój embrionalno-płodowy wykazały, że lek nie wpływał na płodność samców i samic szczurów w standardowych badaniach. Jednakże zaobserwowano istotne działania toksyczne na rozwijające się płody, które występowały po podaniu dawek podobnych do stosowanych u ludzi. Dazatynib powodował obumieranie płodów u szczurów oraz związane z tym zmniejszenie liczebności miotów. Ponadto, zarówno u szczurów, jak i u królików, obserwowano zmiany w układzie kostnym płodów.⁹

Co istotne, te działania toksyczne występowały przy dawkach, które nie powodowały toksyczności u ciężarnych samic, co wskazuje na selektywną toksyczność dazatynibu w okresie od implantacji do zakończenia organogenezy. Jest to ważna informacja z punktu widzenia bezpieczeństwa stosowania leku u kobiet w wieku rozrodczym.¹⁰

Działanie immunosupresyjne

W badaniach na myszach wykazano, że dazatynib powoduje immunosupresję zależną od dawki. Co ważne z klinicznego punktu widzenia, efekt ten można było skutecznie kontrolować poprzez zmniejszenie dawki i/lub modyfikację schematu dawkowania, co sugeruje możliwość zarządzania tym działaniem niepożądanym w praktyce klinicznej.¹¹

Potencjał fototoksyczny

Ocena potencjału fototoksycznego dazatynibu przyniosła rozbieżne wyniki w zależności od modelu badawczego. W badaniach in vitro na mysich fibroblastach, w których oceniano fototoksyczność w oparciu o wychwyt neutralnego promieniowania czerwonego, wykazano działanie fototoksyczne leku. Jednakże w badaniach in vivo na bezwłosych myszach po jednorazowym podaniu dawek powodujących nawet trzykrotnie większe narażenie niż u ludzi otrzymujących zalecane dawki lecznicze, nie stwierdzono działania fototoksycznego.¹²

Potencjał rakotwórczy

Długoterminowa ocena potencjału rakotwórczego dazatynibu została przeprowadzona w dwuletnim badaniu na szczurach, którym podawano lek doustnie w dawkach 0,3; 1 i 3 mg/kg mc. na dobę (co odpowiada 0,24; 0,79 oraz 2,37 mg/kg mc. na dobę produktu Daruph). Najwyższa z tych dawek powodowała ekspozycję w osoczu (AUC) zasadniczo równoważną ekspozycji u ludzi stosujących dawki początkowe dazatynibu z zalecanego zakresu 100 mg do 140 mg na dobę (co odpowiada 79-111 mg produktu Daruph).¹³

W badaniu tym zaobserwowano statystycznie istotny wzrost częstości występowania raka płaskonabłonkowego oraz brodawczaków w macicy i szyjce macicy u samic otrzymujących duże dawki, a także gruczolaka prostaty u samców otrzymujących małe dawki. Należy jednak podkreślić, że znaczenie tych wyników dla ludzi pozostaje nieustalone.¹⁴

Wnioski z badań przedklinicznych

Przedstawione dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania dazatynibu wskazują na złożony profil toksykologiczny tego leku, obejmujący działania niepożądane na układ pokarmowy, krwiotwórczy i limfatyczny. Istotne znaczenie kliniczne mają potencjalne działania toksyczne na rozwijający się płód, działanie immunosupresyjne oraz potencjalne działanie rakotwórcze. Jednocześnie, wiele z obserwowanych działań niepożądanych miało charakter odwracalny lub można je było kontrolować poprzez modyfikację dawkowania, co ma znaczenie z punktu widzenia zarządzania bezpieczeństwem stosowania dazatynibu w warunkach klinicznych. Te przedkliniczne dane stanowią podstawę do określenia odpowiednich ostrzeżeń i środków ostrożności podczas stosowania leku u pacjentów, szczególnie w określonych grupach ryzyka.¹⁵