Specjalne ostrzeżenia
Daruph

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania dazatynibu

Produkt leczniczy Daruph charakteryzuje się wyższą biodostępnością w porównaniu do innych produktów zawierających dazatynib, co stanowi przeciwwskazanie do ich zamiennego stosowania. Przy zmianie terapii między różnymi preparatami dazatynibu należy ściśle przestrzegać zaleceń dotyczących dawkowania konkretnego produktu leczniczego.¹

Klinicznie istotne interakcje lekowe

Dazatynib jest zarówno substratem, jak i inhibitorem cytochromu P450 (CYP3A4), co może prowadzić do interakcji z innymi równocześnie stosowanymi produktami leczniczymi metabolizowanymi przez ten enzym lub wpływającymi na jego aktywność.²

Silne inhibitory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie dazatynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazolem, itrakonazolem, erytromycyną, klarytromycyną, rytonawirem, telitromycyną czy sokiem grejpfrutowym) może zwiększać ekspozycję organizmu na dazatynib. Z tego względu nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków u pacjentów przyjmujących dazatynib.³

Induktory CYP3A4

Leki indukujące CYP3A4 (np. deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital lub produkty zawierające ziele dziurawca) mogą znacząco zmniejszać ekspozycję na dazatynib, zwiększając ryzyko niepowodzenia terapeutycznego. U pacjentów leczonych dazatynibem zaleca się stosowanie alternatywnych leków o słabszym działaniu indukującym CYP3A4.⁴

Substraty CYP3A4

Dazatynib może zwiększać ekspozycję na leki będące substratami CYP3A4. Należy zachować szczególną ostrożność stosując dazatynib równocześnie z substratami CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym, takimi jak astemizol, terfenadyna, cisapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl czy alkaloidy sporyszu (ergotamina, dihydroergotamina).⁵

Wpływ kwasowości żołądka na wchłanianie leku

pH żołądka może wpływać na stężenie dazatynibu w osoczu u pacjentów otrzymujących produkt Daruph. Dane farmakokinetyczne wykazały, że kwaśne środowisko jest niezbędne do uwolnienia substancji czynnej, dlatego wchłanianie może być zmniejszone u pacjentów z wysokim pH żołądka lub achlorhydrią.⁶

Stany zwiększające pH żołądka

Wchłanianie dazatynibu może być zmniejszone w następujących przypadkach:

• Stosowanie leków zobojętniających, antagonistów receptora H2 lub inhibitorów pompy protonowej⁷
• Stany chorobowe, takie jak zanikowe zapalenie żołądka, niedokrwistość złośliwa czy przewlekłe zakażenie Helicobacter pylori⁸
• Po zabiegach chirurgicznych, takich jak wagotomia lub gastrektomia⁹

Zalecenia dotyczące stosowania leków wpływających na pH żołądka

Przy zmianie postaci dazatynibu należy wziąć pod uwagę zależność od pH. Stężenie dazatynibu w osoczu może się zmniejszyć po zmianie produktu Daruph na inne postacie dazatynibu u pacjentów z wysokim pH żołądka.¹⁰

W celu zminimalizowania wpływu zmniejszenia ekspozycji na dazatynib zaleca się następujące środki ostrożności:

• Antagoniści receptora H2 oraz inhibitory pompy protonowej powinny być przyjmowane dopiero 2 godziny po podaniu produktu Daruph¹¹
• Leki zawierające wodorotlenek glinu/wodorotlenek magnezu należy podawać do 2 godzin przed lub 2 godziny po podaniu dazatynibu¹²

Szczególne populacje pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim mogą otrzymywać zalecaną dawkę początkową dazatynibu, co potwierdzają wyniki badań farmakokinetycznych po jednorazowym podaniu leku. Ze względu na ograniczenia tego badania zaleca się jednak zachowanie ostrożności podczas podawania dazatynibu tej grupie pacjentów.¹³

Ważne działania niepożądane

Zahamowanie czynności szpiku kostnego

Stosowanie dazatynibu wiąże się z wystąpieniem niedokrwistości, neutropenii oraz małopłytkowości. Zaburzenia te występują wcześniej i częściej u pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową (CML) w fazie zaawansowanej lub z ostrą białaczką limfoblastyczną z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL) niż u pacjentów z CML w fazie przewlekłej.¹⁴

Zalecenia dotyczące monitorowania morfologii krwi:

• U dorosłych pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub Ph+ ALL leczonych dazatynibem w monoterapii: badanie morfologii krwi z rozmazem (CBCs) co tydzień przez pierwsze 2 miesiące leczenia, następnie co miesiąc lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi¹⁵
• U dorosłych oraz dzieci i młodzieży z CML w fazie przewlekłej: badanie morfologii krwi z rozmazem co 2 tygodnie przez 12 tygodni, następnie co 3 miesiące lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi¹⁶
• U dzieci i młodzieży z Ph+ ALL leczonych dazatynibem w skojarzeniu z chemioterapią: badanie CBC przed rozpoczęciem każdego bloku chemioterapii oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W trakcie konsolidacyjnych bloków chemioterapii badanie CBC należy wykonywać co 2 dni aż do czasu ustąpienia objawów¹⁷

Krwawienie

U pacjentów stosujących dazatynib obserwowano przypadki krwawienia o różnym nasileniu:

• U pacjentów z CML w fazie przewlekłej (n=548) krwawienie stopnia 3. lub 4. wystąpiło u 5 pacjentów (1%)¹⁸
• U pacjentów z CML w fazie zaawansowanej (n=304) ciężkie krwawienie w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) wystąpiło u 1% pacjentów, z czego jeden przypadek zakończył się zgonem, a związany był z małopłytkowością stopnia 4.¹⁹
• Krwawienie z przewodu pokarmowego stopnia 3. lub 4. wystąpiło u 6% pacjentów z CML w fazie zaawansowanej, wymagając w większości przypadków przerwania leczenia i podania preparatów krwi²⁰
• Inne krwawienia stopnia 3. lub 4. wystąpiły u 2% pacjentów z CML w fazie zaawansowanej²¹

Większość działań niepożądanych związanych z krwawieniem u pacjentów była zazwyczaj powiązana z małopłytkowością stopnia 3. lub 4. Badania in vitro i in vivo sugerują, że dazatynib wpływa w odwracalny sposób na aktywację płytek krwi.²²

Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów, u których konieczne jest stosowanie produktów leczniczych hamujących czynność płytek krwi lub przeciwzakrzepowych.²³

Retencja płynów

Dazatynib może powodować retencję płynów. W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, po co najmniej 60 miesiącach obserwacji, retencję płynów stopnia 3. lub 4. stwierdzono u 13 pacjentów (5%) w grupie stosującej dazatynib i u 2 pacjentów (1%) w grupie stosującej imatynib.²⁴

W przypadku pacjentów z CML w fazie zaawansowanej (n=548) ciężka retencja płynów wystąpiła u 32 pacjentów (6%) otrzymujących dazatynib w zalecanej dawce. W badaniach klinicznych u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub Ph+ ALL (n=304) retencję płynów stopnia 3. lub 4. obserwowano u 8% pacjentów, w tym wysięk w jamie opłucnej stopnia 3. lub 4. u 7% pacjentów i wysięk do osierdzia u 1% pacjentów. Niekardiogenny obrzęk płuc stopnia 3. lub 4. i nadciśnienie płucne obserwowano u 1% pacjentów.²⁵

U pacjentów z objawami sugerującymi wysięk w jamie opłucnej, takimi jak duszność i suchy kaszel, należy wykonać zdjęcie radiologiczne klatki piersiowej. W przypadku wysięku w jamie opłucnej stopnia 3. lub 4. może być konieczny drenaż jamy opłucnej i podanie tlenu.²⁶

Działania niepożądane związane z retencją płynów są zazwyczaj leczone objawowo, za pomocą leków moczopędnych i krótkich kursów glikokortykosteroidów.²⁷

U pacjentów w wieku 65 lat i starszych wystąpienie wysięku opłucnowego, duszności, kaszlu, wysięku osierdziowego i zastoinowej niewydolności serca jest bardziej prawdopodobne niż u młodszych pacjentów, dlatego powinni być oni dokładnie monitorowani.²⁸ U pacjentów z wysiękiem w jamie opłucnej odnotowano również przypadki chłonkotoku.²⁹

Tętnicze nadciśnienie płucne (TNP)

W związku z leczeniem dazatynibem zgłaszano przypadki TNP (przedwłośniczkowe tętnicze nadciśnienie płucne potwierdzone poprzez cewnikowanie prawej komory i przedsionka serca). TNP było zgłaszane po rozpoczęciu leczenia dazatynibem, w tym po ponad roku leczenia.³⁰

Zalecenia dotyczące monitorowania i postępowania w przypadku TNP:

• Przed rozpoczęciem leczenia dazatynibem należy ocenić, czy u pacjentów nie występują objawy podstawowej choroby sercowo-płucnej³¹
• U każdego pacjenta z objawami choroby serca należy wykonać badanie echokardiograficzne na początku leczenia; rozważyć jego wykonanie u pacjentów z czynnikami ryzyka choroby serca lub płuc³²
• U pacjentów, u których po rozpoczęciu leczenia wystąpiła duszność i zmęczenie, należy ocenić czynniki etiologiczne, w tym wysięk w jamie opłucnej, obrzęk płuc, niedokrwistość lub nacieki w płucach³³
• Podczas oceny należy zmniejszyć dawkę dazatynibu lub przerwać leczenie³⁴
• Jeśli nie stwierdzono innej przyczyny lub brak poprawy po przerwaniu leczenia/zmniejszeniu dawki, należy rozważyć rozpoznanie TNP³⁵
• Sposób diagnozowania powinien być zgodny z wytycznymi dotyczącymi standardowego postępowania³⁶
• W przypadku potwierdzenia TNP należy na stałe zaprzestać leczenia dazatynibem³⁷

U pacjentów z TNP leczonych dazatynibem obserwowano poprawę parametrów hemodynamicznych i klinicznych po zaprzestaniu leczenia tym lekiem.³⁸

Wydłużenie odstępu QT

Badania in vitro wskazują, że dazatynib może wydłużać czas repolaryzacji komór serca (odstęp QT).³⁹ W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, po co najmniej 60-miesięcznej obserwacji, wydłużenie odcinka QTc jako działanie niepożądane stwierdzono u 1 pacjenta (<1%) w grupie leczonej dazatynibem i 1 pacjenta (<1%) w grupie leczonej imatynibem.<sup data-drug="Daruph" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, obejmującym 258 pacjentów leczonych dazatynibem i 258 pacjentów leczonych imatynibem z co najmniej 60-miesięczną obserwacją, wydłużenie odcinka QTc jako działanie niepożądane stwierdzono u 1 pacjenta (40

Mediana zmian QTcF w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosiła 3,0 msec u pacjentów leczonych dazatynibem w porównaniu do 8,2 msec u pacjentów leczonych imatynibem. QTcF > 500 msec stwierdzono u 1 pacjenta (<1%) w każdej z grup.<sup data-drug="Daruph" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="Mediana zmian QTcF w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosiła 3,0 msec u pacjentów leczonych dazatynibem w porównaniu do 8,2 msec u pacjentów leczonych imatynibem. U jednego pacjenta ( 500 msec”>41

W badaniach klinicznych II fazy przeprowadzonych u 865 chorych na białaczkę leczonych dazatynibem, średnia zmiana odcinka QTc w porównaniu z wartościami wyjściowymi, obliczonego zgodnie z wzorem Fridericia’a (QTcF), wynosiła 4-6 msec. Górne 95% przedziału ufności dla wszystkich średnich zmian w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosiło <7 msec.<sup data-drug="Daruph" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="W badaniach klinicznych II fazy przeprowadzonych u 865 chorych na białaczkę, leczonych dazatynibem, średnia zmiana odcinka QTc w porównaniu z wartościami wyjściowymi, obliczonego zgodnie z wzorem Fridericia'a (QTcF) wynosiła 4 – 6 msec; górne 95% przedziału ufności dla wszystkich średnich zmian w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosił 42

U 15 pacjentów (1%) spośród 2182 z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem, którzy otrzymywali dazatynib w badaniach klinicznych, zgłoszono wydłużenie QTc jako działanie niepożądane. U 21 pacjentów (1%) obserwowano wydłużenie QTcF > 500 msec. ^{500 msec”>43}

Dazatynib należy stosować ostrożnie u pacjentów:

• Z wydłużonym odstępem QT lub u których może dojść do jego wydłużenia⁴⁴
• Z hipokalemią lub hipomagnezemią⁴⁵
• Z wrodzonym wydłużeniem odstępu QT⁴⁶
• Przyjmujących leki przeciwarytmiczne lub inne produkty lecznicze powodujące wydłużenie odstępu QT⁴⁷
• Leczonych dużą dawką skumulowaną antracykliny⁴⁸

Przed podaniem dazatynibu należy uzupełnić niedobór potasu oraz magnezu.⁴⁹

Działania niepożądane związane z sercem

Dazatynib badano w randomizowanym badaniu klinicznym u 519 pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, włączając pacjentów z chorobami serca w wywiadzie. U pacjentów otrzymujących dazatynib stwierdzono działania niepożądane związane z sercem, takie jak:

• Zastoinowa niewydolność serca/zaburzenia czynności serca
• Wysięk osierdziowy
• Zaburzenia rytmu serca
• Kołatanie serca
• Wydłużenie odstępu QT
• Zawał serca (w tym zakończony zgonem)⁵⁰

Działania niepożądane związane z sercem występowały znacznie częściej u pacjentów z czynnikami ryzyka lub chorobą serca w wywiadzie.⁵¹ Pacjenci z czynnikami ryzyka (np. nadciśnienie, hiperlipidemia, cukrzyca) lub chorobą serca w wywiadzie (np. wcześniejsza przezskórna interwencja wieńcowa, udokumentowana choroba naczyń wieńcowych) powinni być dokładnie monitorowani pod kątem objawów niewydolności serca, takich jak:

• Ból w klatce piersiowej
• Skrócenie oddechu
• Obfite pocenie się⁵²

Jeśli wystąpią wyżej wymienione objawy, lekarz powinien przerwać podawanie dazatynibu i rozważyć zastosowanie alternatywnego, swoistego leczenia CML.⁵³

Po ustąpieniu objawów, przed wznowieniem podawania dazatynibu, należy wykonać ocenę czynnościową. Dazatynib można podać w niezmienionej dawce w przypadku działań niepożądanych łagodnych do umiarkowanych (≤ stopnia 2.), a w przypadku ciężkich działań niepożądanych (≥ stopnia 3.) w zmniejszonej dawce.⁵⁴ Pacjentów kontynuujących leczenie należy okresowo badać.⁵⁵

Pacjenci z niewyrównaną lub poważną chorobą układu sercowo-naczyniowego nie byli włączani do badań klinicznych z dazatynibem.⁵⁶

Mikroangiopatia zakrzepowa (TMA)

Inhibitory kinazy tyrozynowej BCR-ABL, w tym dazatynib, były wiązane z występowaniem mikroangiopatii zakrzepowej (TMA).⁵⁷

Jeśli u pacjenta stosującego dazatynib wyniki badań laboratoryjnych lub klinicznych wskazują na wystąpienie TMA, należy:

• Przerwać leczenie dazatynibem
• Przeprowadzić dokładną ocenę TMA, włącznie z oznaczeniem aktywności ADAMTS13 (a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motif) i przeciwciał przeciwko ADAMTS13
• Nie wznawiać leczenia dazatynibem w przypadku zwiększonego miana przeciwciał przeciwko ADAMTS13 w połączeniu z niską aktywnością ADAMTS13⁵⁸

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B dochodziło do reaktywacji zapalenia wątroby po zastosowaniu inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta.⁵⁹

Zalecenia dotyczące postępowania:

• U pacjentów należy wykonać badania pod kątem zakażenia wirusem HBV przed rozpoczęciem leczenia dazatynibem⁶⁰
• W przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem badania serologicznego w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (w tym pacjentów z aktywną chorobą) oraz pacjentów, u których badanie w kierunku zakażenia wirusem HBV było dodatnie w trakcie leczenia, należy skonsultować się z ekspertami ds. chorób wątroby i leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B⁶¹
• Nosiciele wirusa HBV, którzy wymagają leczenia dazatynibem, powinni być poddawani ścisłej obserwacji pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych aktywnego zakażenia wirusem HBV podczas całego okresu leczenia i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu⁶²

Wpływ na wzrost i rozwój dzieci i młodzieży

W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży z Ph+ CML-CP (z opornością lub nietolerancją imatynibu oraz dotychczas nieleczonych), po co najmniej 2 latach leczenia, zdarzenia niepożądane związane ze wzrostem kości i rozwojem zgłoszono u 6 pacjentów (4,6%), przy czym jedno z nich miało nasilenie ciężkie (opóźnienie wzrostu stopnia 3.). Te przypadki obejmowały:

• Opóźnienie zrastania się nasad kości
• Osteopenię
• Opóźnienie wzrostu
• Ginekomastię⁶³

Wyniki te są trudne do zinterpretowania w kontekście chorób przewlekłych, takich jak CML, i wymagają długotrwałej obserwacji.⁶⁴

W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży oceniających stosowanie dazatynibu w skojarzeniu z chemioterapią u dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną Ph+ ALL, po maksymalnie 2 latach leczenia, zdarzenia niepożądane związane ze wzrostem kości i rozwojem zgłoszono u 1 pacjenta (0,6%). Była to osteopenia stopnia 1.⁶⁵

U dzieci i młodzieży leczonych dazatynibem w badaniach klinicznych obserwowano zahamowanie wzrostu. Po maksymalnie 2 latach leczenia zaobserwowano trend spadkowy oczekiwanego wzrostu w takim samym stopniu, jak przy zastosowaniu samej chemioterapii, bez wpływu na oczekiwaną wagę i BMI oraz bez związku z zaburzeniami hormonalnymi lub nieprawidłowościami w innych parametrach laboratoryjnych.⁶⁶

Zalecane jest monitorowanie wzrostu i rozwoju kości u dzieci i młodzieży.⁶⁷

Informacje o substancjach pomocniczych

Produkt leczniczy Daruph zawiera laktozę jednowodną. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.⁶⁸

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, dlatego uznaje się go za „wolny od sodu”.⁶⁹