Interakcje leku
Daruph 40 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Dazatynib, substancja czynna produktu leczniczego Daruph, jest związkiem aktywnym, który może wchodzić w liczne interakcje z innymi lekami oraz substancjami. Znajomość tych interakcji jest kluczowa dla zapewnienia bezpieczeństwa i skuteczności terapii. Na podstawie dostępnych danych farmakologicznych, można wyróżnić kilka istotnych grup interakcji opisanych poniżej.¹

Substancje zwiększające stężenie dazatynibu w osoczu

Badania in vitro wykazały, że dazatynib jest substratem enzymu CYP3A4. Jednoczesne stosowanie dazatynibu z produktami leczniczymi lub substancjami, które silnie hamują aktywność tego enzymu, może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na dazatynib. Do silnych inhibitorów CYP3A4, których należy unikać podczas terapii dazatynibem, zaliczamy:²

• Leki przeciwgrzybicze: ketokonazol, itrakonazol
• Antybiotyki makrolidowe: erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna
• Leki antyretrowirusowe: rytonawir
• Produkty spożywcze: sok grejpfrutowy

Warto również zauważyć, że dazatynib w stężeniach istotnych klinicznie wiąże się z białkami osocza w około 96%. Nie przeprowadzono jednak badań oceniających interakcje dazatynibu z innymi produktami leczniczymi wiążącymi się z białkami. Potencjał wypierania i jego kliniczne znaczenie pozostają nieznane.³

Substancje zmniejszające stężenie dazatynibu w osoczu

Istnieje również grupa leków, która może zmniejszać stężenie dazatynibu w osoczu poprzez indukcję enzymu CYP3A4. W badaniach klinicznych wykazano, że podanie dazatynibu po uprzednim 8-dniowym podawaniu wieczorem 600 mg ryfampicyny (silny induktor CYP3A4) spowodowało zmniejszenie pola pod krzywą (AUC) dazatynibu aż o 82%. Inne produkty lecznicze, które mogą zwiększać aktywność CYP3A4 i tym samym zmniejszać stężenie dazatynibu w osoczu, to:⁴

• Deksametazon – słaby induktor CYP3A4, przewiduje się, że może zmniejszyć AUC dazatynibu o około 25%, co prawdopodobnie nie ma znaczenia klinicznego
• Leki przeciwdrgawkowe: fenytoina, karbamazepina, fenobarbital
• Produkty roślinne: ziele dziurawca (Hypericum perforatum)

W związku z tym, nie zaleca się stosowania silnych induktorów CYP3A4 podczas terapii dazatynibem. U pacjentów, którzy wymagają stosowania ryfampicyny lub innych induktorów CYP3A4, należy rozważyć alternatywne produkty lecznicze o słabszym działaniu indukującym enzymy.⁵

Interakcje z lekami wpływającymi na pH żołądka

Rozpuszczalność dazatynibu jest zależna od pH, co ma istotne znaczenie kliniczne podczas jednoczesnego stosowania z lekami wpływającymi na pH żołądka:

Antagoniści receptora histaminowego typu 2 (H2) oraz inhibitory pompy protonowej (IPP): Badania wykazały, że stosowanie omeprazolu (IPP) zmniejsza ekspozycję na dazatynib. W jednym badaniu, po podaniu pojedynczej dawki 111 mg produktu Daruph, 22 godziny po podaniu 4-dniowej dawki 40 mg omeprazolu, AUC dazatynibu zmniejszyło się o 20%, a Cmax o 38%. W innym badaniu naśladującym stan achlorhydrii za pomocą wielokrotnych dawek omeprazolu (40 mg na dobę), podanie pojedynczej dawki 140 mg produktu Daruph 10,5 godziny po podaniu ostatniej dawki omeprazolu zmniejszyło średnią ekspozycję (AUC) produktu Daruph aż o 46%.⁶

Aby zminimalizować wpływ zmniejszenia narażenia na dazatynib, zaleca się przyjmowanie antagonistów receptora H2 i inhibitorów pompy protonowej co najmniej 2 godziny po podaniu produktu Daruph.⁷

Leki zobojętniające sok żołądkowy: Badania wykazały, że jednoczesne podanie wodorotlenku aluminium/wodorotlenku magnezu z dazatynibem u zdrowych ochotników zmniejszało AUC pojedynczej dawki dazatynibu o 55%, a Cmax o 58%. Jednak przy podawaniu leków zobojętniających 2 godziny przed lub 2 godziny po podaniu dazatynibu, nie obserwowano istotnych zmian w stężeniu lub ekspozycji na dazatynib.⁸

W związku z tym, leki zobojętniające mogą być podawane do 2 godzin przed lub w 2 godziny po podaniu dazatynibu, aby nie wpływać istotnie na jego wchłanianie.⁹

Wpływ dazatynibu na inne substancje

Dazatynib może również wpływać na stężenie innych leków w organizmie. Jednoczesne stosowanie dazatynibu i substratów CYP3A4 może zwiększać ekspozycję na te substancje. W badaniu na zdrowych ochotnikach wykazano, że podanie dazatynibu w dawce 100 mg (co odpowiada dawce 79 mg Daruph) zwiększało ekspozycję na symwastatynę (substrat CYP3A4) poprzez zwiększenie AUC o 20% oraz Cmax o 37%.¹⁰

Nie można wykluczyć, że działanie to jest silniejsze po wielokrotnym podaniu dazatynibu. Dlatego należy zachować szczególną ostrożność stosując substraty CYP3A4 o wąskim zakresie dawek terapeutycznych u pacjentów otrzymujących dazatynib. Do tej grupy leków należą:¹¹

• Leki przeciwhistaminowe: astemizol, terfenadyna
• Leki prokinetyczne: cyzapryd
• Leki przeciwpsychotyczne: pimozyd
• Leki antyarytmiczne: chinidyna, beprydil
• Alkaloidy sporyszu: ergotamina, dihydroergotamina

Z danych in vitro wynika również potencjalne ryzyko interakcji z substratami CYP2C8, takimi jak glitazony.¹²

Interakcje dazatynibu z alkoholem

W dostępnej dokumentacji produktu Daruph nie ma bezpośrednich danych dotyczących interakcji dazatynibu z alkoholem. Jednakże, biorąc pod uwagę mechanizm działania i metabolizm dazatynibu, można przewidzieć potencjalne interakcje.

Dazatynib jest metabolizowany głównie przez enzym CYP3A4, a alkohol może wpływać na aktywność enzymów z rodziny cytochromu P450, w tym CYP3A4. Przewlekłe spożywanie alkoholu może indukować aktywność CYP3A4, co teoretycznie mogłoby prowadzić do obniżenia stężenia dazatynibu w osoczu. Z drugiej strony, ostre spożycie dużych ilości alkoholu może czasowo hamować CYP3A4, potencjalnie zwiększając stężenie dazatynibu.

Ponadto, zarówno alkohol, jak i dazatynib mogą wywoływać działania niepożądane ze strony wątroby. Jednoczesne stosowanie może teoretycznie zwiększać ryzyko hepatotoksyczności.

Dlatego zaleca się ostrożność w spożywaniu alkoholu podczas terapii dazatynibem i najlepiej unikać jednoczesnego stosowania, szczególnie u pacjentów z istniejącymi zaburzeniami czynności wątroby.

Tabela interakcji dazatynibu z innymi lekami

Interakcje u dzieci i młodzieży

Należy zaznaczyć, że badania dotyczące interakcji z dazatynibem przeprowadzono jedynie u dorosłych. Z tego względu, stosując dazatynib u dzieci i młodzieży, należy zachować szczególną ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania z innymi lekami, szczególnie z tymi, które są znane z potencjału wchodzenia w interakcje u dorosłych.¹³