Działania niepożądane leku Dagrafors

Profil bezpieczeństwa dapagliflozyny został szczegółowo zbadany w licznych badaniach klinicznych obejmujących różne populacje pacjentów. Wyniki tych badań pozwalają na dokładną charakterystykę potencjalnych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem leku Dagrafors, zawierającego dapagliflozynę jako substancję czynną.¹

Ogólny profil bezpieczeństwa w różnych populacjach pacjentów

Profil bezpieczeństwa leku Dagrafors został dobrze poznany w różnych populacjach pacjentów, włączając osoby z:

• Cukrzycą typu 2 (w badaniu DECLARE obserwowano 8574 pacjentów otrzymujących dapagliflozynę przez średnio 48 miesięcy, z łączną ekspozycją 30 623 pacjento-lat)²
• Niewydolnością serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową (badanie DAPA-HF objęło 2368 pacjentów leczonych dapagliflozyną przez około 18 miesięcy)³
• Niewydolnością serca z frakcją wyrzutową lewej komory >40% (badanie DELIVER objęło 3126 pacjentów leczonych dapagliflozyną przez około 27 miesięcy) ^{40% (badanie DELIVER) 3 126 pacjentów leczono dapagliflozyną w dawce 10 mg, a 3 127 pacjentów otrzymywało placebo z medianą czasu ekspozycji wynoszącą 27 miesięcy.”>4}
• Przewlekłą chorobą nerek (badanie DAPA-CKD obejmowało 2149 pacjentów leczonych dapagliflozyną przez około 27 miesięcy)⁵

Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym w badaniach klinicznych były zakażenia narządów płciowych.⁶

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane zgłaszane podczas badań klinicznych kontrolowanych placebo oraz w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu. Działania te zostały sklasyfikowane według częstości występowania oraz układów i narządów.⁷

Szczegółowy opis wybranych działań niepożądanych

Zakażenia narządów płciowych

Zakażenia narządów płciowych stanowią najczęściej zgłaszane działania niepożądane związane ze stosowaniem dapagliflozyny. W zbiorczych danych z 13 badań klinicznych zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi prącia i powiązane zakażenia narządów płciowych raportowano u 5,5% pacjentów stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg w porównaniu do 0,6% pacjentów otrzymujących placebo.⁸

Charakterystyka tych zakażeń:

• Większość zakażeń miała nasilenie łagodne do umiarkowanego
• Pacjenci zwykle reagowali na standardowe leczenie
• Rzadko dochodziło do przerwania stosowania dapagliflozyny
• Zakażenia częściej występowały u kobiet (8,4%) niż u mężczyzn (1,2%)
• Pacjenci z wcześniejszymi zakażeniami w wywiadzie częściej doświadczali nawrotów⁹

W większych badaniach klinicznych ciężkie zakażenia narządów płciowych były rzadkie:

• W badaniu DECLARE: po 2 pacjentów w grupie dapagliflozyny i placebo¹⁰
• W badaniu DAPA-HF: żaden pacjent w grupie dapagliflozyny i jeden pacjent w grupie placebo¹¹
• W badaniu DELIVER: po jednym pacjencie (<0,1%) w każdej grupie<sup data-drug="Dagrafors" data-section="Działania niepożądane" title="W badaniu DELIVER po jednym (12
• W badaniu DAPA-CKD: 3 pacjentów (0,1%) w grupie dapagliflozyny i żaden w grupie placebo¹³

Zaobserwowano również, że jednocześnie z zakażeniami narządów płciowych notowano przypadki stulejki lub stulejki nabytej, przy czym w niektórych przypadkach konieczne było obrzezanie.¹⁴

Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera)

Po wprowadzeniu inhibitorów SGLT2, w tym dapagliflozyny, do obrotu zgłaszano przypadki zgorzeli Fourniera. W badaniu DECLARE z udziałem 17 160 pacjentów z cukrzycą typu 2 i średnim czasem ekspozycji wynoszącym 48 miesięcy zgłoszono łącznie 6 przypadków zgorzeli Fourniera – jeden w grupie dapagliflozyny i 5 w grupie placebo.¹⁵

Hipoglikemia

Częstość występowania hipoglikemii jest ściśle związana z rodzajem terapii podstawowej stosowanej w badaniach klinicznych. W monoterapii dapagliflozyną lub w skojarzeniu z metforminą czy sitagliptyną częstość zdarzeń lekkiej hipoglikemii była podobna (<5%) między grupami leczonych pacjentów, włączając grupę placebo.<sup data-drug="Dagrafors" data-section="Działania niepożądane" title="Częstość występowania hipoglikemii zależy od rodzaju terapii podstawowej stosowanej w badaniach klinicznych z cukrzycą. W badaniach klinicznych z zastosowaniem dapagliflozyny w monoterapii, w leczeniu skojarzonym z metforminą lub w leczeniu skojarzonym z sytagliptyną (z metforminą lub bez niej), częstość występowania zdarzeń lekkiej hipoglikemii była podobna (16

Zwiększone ryzyko hipoglikemii obserwowano w badaniach, gdzie dapagliflozynę stosowano jednocześnie z:

• Pochodnymi sulfonylomocznika: W badaniu z glimepirydem obserwowano lekką hipoglikemię u 6,0% i 7,9% pacjentów stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg odpowiednio w tygodniach 24 i 48, w porównaniu do 2,1% i 2,1% w grupie placebo¹⁷
• Insuliną: W tygodniach 24 i 104 zdarzenia ciężkiej hipoglikemii wystąpiły u 0,5% i 1,0% pacjentów otrzymujących dapagliflozynę 10 mg i insulinę, oraz u 0,5% pacjentów otrzymujących placebo i insulinę. Zdarzenia lekkiej hipoglikemii w tych samych punktach czasowych dotyczyły odpowiednio 40,3% i 53,1% pacjentów otrzymujących dapagliflozynę i insulinę oraz 34,0% i 41,6% pacjentów otrzymujących placebo i insulinę¹⁸
• Metforminą i pochodną sulfonylomocznika: W 24-tygodniowym badaniu lekką hipoglikemię stwierdzono u 12,8% pacjentów otrzymujących dapagliflozynę w dawce 10 mg w skojarzeniu z metforminą i pochodną sulfonylomocznika, w porównaniu do 3,7% pacjentów otrzymujących placebo w takim samym skojarzeniu¹⁹

W dużych badaniach klinicznych dotyczących wpływu dapagliflozyny na układy sercowonaczyniowy i nerkowy:

• W badaniu DECLARE: ciężka hipoglikemia wystąpiła u 58 (0,7%) pacjentów leczonych dapagliflozyną i 83 (1,0%) pacjentów otrzymujących placebo²⁰
• W badaniu DAPA-HF: poważna hipoglikemia wystąpiła u 4 (0,2%) pacjentów zarówno w grupie dapagliflozyny, jak i placebo²¹
• W badaniu DELIVER: poważna hipoglikemia wystąpiła u 6 (0,2%) pacjentów leczonych dapagliflozyną i 7 (0,2%) pacjentów otrzymujących placebo²²
• W badaniu DAPA-CKD: poważna hipoglikemia wystąpiła u 14 (0,7%) pacjentów leczonych dapagliflozyną i 28 (1,3%) pacjentów otrzymujących placebo²³

Warto podkreślić, że w badaniach DAPA-HF, DELIVER i DAPA-CKD przypadki ciężkiej hipoglikemii obserwowano wyłącznie u pacjentów z cukrzycą typu 2.²⁴

Niedobór płynów

W zbiorczych danych z 13 badań klinicznych reakcje sugerujące niedobór płynów (w tym odwodnienie, hipowolemia lub hipotensja) zgłaszano u 1,1% pacjentów stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg i u 0,7% pacjentów otrzymujących placebo. Ciężkie działania niepożądane związane z niedoborem płynów wystąpiły u <0,2% pacjentów w obu grupach.<sup data-drug="Dagrafors" data-section="Działania niepożądane" title="W zbiorczych danych o bezpieczeństwie pochodzących z 13 badań reakcje sugerujące niedobór płynów (w tym, odwodnienie, hipowolemia lub hipotensja) zgłaszano u 1,1% osobników stosujących 10 mg dapagliflozyny i u 0,7% pacjentów otrzymujących placebo. Ciężkie działania niepożądane związane z niedoborem płynów wystąpiły u 25

W badaniu DECLARE liczba pacjentów ze zdarzeniami sugerującymi niedobór płynów była zbliżona między grupami: 213 (2,5%) w grupie dapagliflozyny i 207 (2,4%) w grupie placebo. Ciężkie zdarzenia niepożądane raportowano u 81 (0,9%) pacjentów w grupie dapagliflozyny i 70 (0,8%) pacjentów w grupie placebo.²⁶

U pacjentów z wyjściową wartością eGFR <60 ml/min/1,73 m² odnotowano 19 ciężkich zdarzeń niepożądanych sugerujących niedobór płynów w grupie dapagliflozyny oraz 13 zdarzeń w grupie placebo.<sup data-drug="Dagrafors" data-section="Działania niepożądane" title="U pacjentów z wyjściową wartością eGFR 27

Cukrzycowa kwasica ketonowa

W badaniu DECLARE zdarzenia cukrzycowej kwasicy ketonowej (DKA) były zgłaszane u 27 pacjentów w grupie dapagliflozyny i u 12 pacjentów w grupie placebo. Wśród 27 pacjentów ze zdarzeniami DKA w grupie dapagliflozyny, 22 jednocześnie otrzymywało insulinę w momencie wystąpienia zdarzenia.²⁸

W pozostałych badaniach:

• DAPA-HF: DKA zgłaszano u 3 pacjentów z cukrzycą typu 2 w grupie dapagliflozyny i u żadnego pacjenta z grupy placebo²⁹
• DELIVER: DKA zgłaszano u 2 pacjentów z cukrzycą typu 2 w grupie dapagliflozyny i u żadnego pacjenta z grupy placebo³⁰
• DAPA-CKD: Nie zgłoszono żadnych przypadków DKA w grupie dapagliflozyny, natomiast w grupie placebo zgłoszono 2 przypadki u pacjentów z cukrzycą typu 2³¹

Zakażenia układu moczowego

Zakażenia układu moczowego częściej zgłaszano w przypadku dapagliflozyny w dawce 10 mg w porównaniu z placebo (odpowiednio 4,7% vs 3,5%). Większość zakażeń miała charakter łagodny do umiarkowanego, a pacjenci reagowali na standardowe leczenie. Zakażenia rzadko powodowały przerwanie stosowania dapagliflozyny.³²

Zakażenia częściej występowały u kobiet, a pacjenci z zakażeniem układu moczowego w wywiadzie częściej doświadczali nawrotów.³³

W poszczególnych badaniach klinicznych ciężkie zakażenia układu moczowego zgłaszano z następującą częstością:

• DECLARE: 79 (0,9%) zdarzeń w grupie dapagliflozyny vs 109 (1,3%) zdarzeń w grupie placebo³⁴
• DAPA-HF: 14 (0,6%) pacjentów w grupie dapagliflozyny vs 17 (0,7%) pacjentów w grupie placebo³⁵
• DELIVER: 41 (1,3%) pacjentów w grupie dapagliflozyny vs 37 (1,2%) pacjentów w grupie placebo³⁶
• DAPA-CKD: 29 (1,3%) pacjentów w grupie dapagliflozyny vs 18 (0,8%) pacjentów w grupie placebo³⁷

Wzrost wartości kreatyniny

Działania niepożądane związane ze wzrostem kreatyniny (obniżenie nerkowego klirensu kreatyniny, niewydolność nerek, wzrost kreatyniny we krwi i obniżone tempo przesączania kłębuszkowego) zgłaszano u 3,2% pacjentów otrzymujących dapagliflozynę w dawce 10 mg i 1,8% pacjentów otrzymujących placebo.³⁸

U pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub niewydolnością nerek o słabym nasileniu (eGFR ≥60 ml/min/1,73 m²) te działania niepożądane zgłaszano u 1,3% pacjentów otrzymujących dapagliflozynę w dawce 10 mg i 0,8% pacjentów otrzymujących placebo. Działania te były częstsze u pacjentów z wyjściowym eGFR ≥30 i <60 ml/min/1,73 m² (18,5% dla dapagliflozyny vs 9,3% dla placebo).<sup data-drug="Dagrafors" data-section="Działania niepożądane" title="U pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub niewydolnością nerek o słabym nasileniu (początkowe eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m²) ta grupa działań niepożądanych była raportowana odpowiednio u 1,3% i 0,8% pacjentów, którzy otrzymywali dapagliflozynę w dawce 10 mg i placebo. Te działania niepożądane były częstsze u pacjentów z początkowym eGFR ≥ 30 i 39

U większości pacjentów obserwowano wzrost kreatyniny w surowicy o ≤44 mikromole/l (≤0,5 mg/dl) w stosunku do wartości początkowych. Wzrost ten był generalnie przemijający w trakcie kontynuowania terapii lub odwracalny po jej zaprzestaniu.⁴⁰

W dużych badaniach klinicznych obserwowano następujące zmiany eGFR:

• DAPA-HF: Początkowe zmniejszenie średniej wartości eGFR wyniosło -4,3 ml/min/1,73 m² w grupie dapagliflozyny i -1,1 ml/min/1,73 m² w grupie placebo. Po 20 miesiącach zmiana eGFR względem wartości wyjściowych była podobna: -5,3 ml/min/1,73 m² vs -4,5 ml/min/1,73 m²⁴¹
• DELIVER: Zmniejszenie średniej eGFR po jednym miesiącu wyniosło -3,7 ml/min/1,73 m² w grupie dapagliflozyny i -0,4 ml/min/1,73 m² w grupie placebo. Po 24 miesiącach zmiana eGFR względem wartości początkowych była podobna: -4,2 ml/min/1,73 m² vs -3,2 ml/min/1,73 m²⁴²
• DAPA-CKD: Początkowe (dzień 14.) zmniejszenie średniej wartości eGFR wyniosło -4,0 ml/min/1,73 m² w grupie dapagliflozyny i -0,8 ml/min/1,73 m² w grupie placebo. Po 28 miesiącach zmiana eGFR względem wartości wyjściowych wyniosła -7,4 ml/min/1,73 m² vs -8,6 ml/min/1,73 m²⁴³

Bezpieczeństwo stosowania u dzieci

Profil bezpieczeństwa dapagliflozyny zaobserwowany w badaniu klinicznym z udziałem dzieci w wieku 10 lat i starszych z cukrzycą typu 2 był podobny do profilu obserwowanego w badaniach z udziałem dorosłych.⁴⁴

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.⁴⁵