Właściwości farmakodynamiczne dapagliflozyny

Dapagliflozyna, substancja czynna leku Dagrafors, należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2), stosowanych w leczeniu cukrzycy typu 2 (kod ATC: A10BK01). Lek wykazuje złożony mechanizm działania, wpływając zarówno na kontrolę glikemii, jak i na funkcje układu sercowo-naczyniowego oraz nerek.¹

Mechanizm działania

Dapagliflozyna jest bardzo silnym (Ki: 0,55 nM), wybiórczym i odwracalnym inhibitorem SGLT2. Jej główny mechanizm działania polega na hamowaniu SGLT2, co prowadzi do zmniejszenia wchłaniania zwrotnego glukozy z filtracji kłębuszkowej w proksymalnym kanaliku nerkowym. Jednocześnie zmniejsza się reabsorpcja sodu, co skutkuje wydalaniem glukozy z moczem i osmozą diuretyczną. Ten proces zwiększa dostarczanie sodu do kanalika dystalnego, co wzmacnia cewkowo-kłębuszkowe sprzężenie zwrotne i obniża ciśnienie wewnątrzkłębuszkowe.²

Złożony mechanizm działania dapagliflozyny obejmuje:

• Zmniejszenie hiperwolemii poprzez osmozę diuretyczną
• Obniżenie ciśnienia krwi
• Zmniejszenie obciążenia wstępnego i następczego serca
• Korzystny wpływ na przebudowę serca i czynność rozkurczową
• Zachowanie czynności nerek
• Zwiększenie wartości hematokrytu
• Zmniejszenie masy ciała

Co istotne, korzystny wpływ dapagliflozyny na serce i nerki nie zależy wyłącznie od jej działania hipoglikemizującego i nie ogranicza się tylko do pacjentów z cukrzycą, co potwierdzono w badaniach DAPA-HF, DELIVER i DAPA-CKD.³

Dapagliflozyna poprawia kontrolę glikemii zarówno na czczo, jak i po posiłku poprzez zmniejszenie wchłaniania zwrotnego glukozy w nerkach, co prowadzi do wydalania glukozy z moczem. Efekt ten widoczny jest już po zastosowaniu pierwszej dawki i utrzymuje się podczas 24-godzinnej przerwy między kolejnymi dawkami oraz przez cały okres leczenia. Ilość glukozy usuwanej przez nerki zależy od stężenia glukozy we krwi i wskaźnika filtracji kłębuszkowej (GFR).⁴

Ważną cechą dapagliflozyny jest mniejsze ryzyko powodowania hipoglikemii u osób z prawidłowym stężeniem glukozy we krwi. Lek nie zaburza endogennego wytwarzania glukozy w odpowiedzi na hipoglikemię i działa niezależnie od wydzielania i działania insuliny. W badaniach klinicznych obserwowano poprawę wskaźnika HOMA beta-cell (model oceny homeostazy dla czynności komórek beta).⁵

Dapagliflozyna charakteryzuje się wysoką selektywnością w stosunku do SGLT2, który ulega ekspresji głównie w nerkach. Lek jest ponad 1400 razy bardziej selektywny dla SGLT2 niż dla SGLT1 (głównego transportera odpowiedzialnego za absorpcję glukozy w jelitach) i nie hamuje innych transporterów glukozy istotnych dla transportu glukozy do tkanek obwodowych. ^{1400 razy bardziej selektywna dla SGLT2 niż dla SGLT1, głównego transportera odpowiedzialnego za absorpcję glukozy w jelitach.”>6}

Działanie farmakodynamiczne

Stosowanie dapagliflozyny powoduje szereg mierzalnych efektów farmakodynamicznych:

Zwiększone wydalanie glukozy z moczem – zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z cukrzycą typu 2 obserwuje się zwiększone wydalanie glukozy z moczem po zastosowaniu dapagliflozyny. Przy dawce 10 mg na dobę, pacjenci z cukrzycą typu 2 wydalali około 70 gramów glukozy na dobę (równowartość 280 kcal/dobę) w okresie 12 tygodni. Długotrwałe wydalanie glukozy z moczem obserwowano u pacjentów stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg/dobę przez okres do 2 lat.⁷

Zwiększenie objętości moczu – wydalanie glukozy z moczem skutkuje osmozą diuretyczną i zwiększeniem objętości moczu. U pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych dapagliflozyną w dawce 10 mg, zwiększenie objętości moczu utrzymywało się do 12 tygodni, a dodatkowa objętość wynosiła około 375 ml na dobę. Efekt ten wiązał się z małym i przemijającym zwiększeniem wydalania sodu z moczem, które nie wpływało na zmianę stężenia jonów sodu w surowicy.⁸

Zmniejszenie stężenia kwasu moczowego – obserwuje się przemijające zwiększenie wydalania kwasu moczowego z moczem (3-7 dni), które związane jest z przedłużonym obniżeniem stężenia kwasu moczowego w surowicy. W 24 tygodniu zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w surowicy wynosiło od -48,3 do -18,3 mikromola na litr (-0,87 do -0,33 mg/dl).⁹

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania kliniczne w cukrzycy typu 2

Skuteczność i bezpieczeństwo dapagliflozyny zostały dokładnie zbadane w szeregu badań klinicznych. Kontrola glikemii oraz zmniejszenie powikłań i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych i nerkowych są kluczowymi elementami oceny skuteczności leczenia cukrzycy typu 2.¹⁰

Program badań klinicznych dapagliflozyny był bardzo rozbudowany i obejmował:

• 14 podwójnie zaślepionych, randomizowanych i kontrolowanych badań klinicznych z udziałem 7056 dorosłych uczestników z cukrzycą typu 2 (4737 osób leczono dapagliflozyną)
• 12 badań trwających 24 tygodnie, z czego 8 przedłużono o 24-80 tygodni (całkowity czas do 104 tygodni)
• Jedno badanie trwające 28 tygodni
• Jedno badanie trwające 52 tygodnie, przedłużone o kolejne 52 i 104 tygodnie (całkowity czas 208 tygodni)
• Dwa 12-tygodniowe badania z kontrolą placebo u pacjentów z nieodpowiednio wyrównaną cukrzycą typu 2 i nadciśnieniem tętniczym
• Badanie DECLARE oceniające wpływ leczenia na zdarzenia sercowo-naczyniowe i nerkowe, z udziałem 17 160 pacjentów z cukrzycą typu 2

Charakterystyka pacjentów uczestniczących w badaniach była zróżnicowana:

• Średni czas trwania cukrzycy: od 1,4 do 16,9 lat
• 50% uczestników z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek, 11% z umiarkowanymi
• 51% mężczyzn, 49% kobiet
• Zróżnicowanie etniczne: 84% rasy białej, 8% Azjaci, 4% rasy czarnej, 4% innych grup rasowych
• 81% uczestników z BMI ≥ 27

¹¹

Monoterapia

Skuteczność i bezpieczeństwo dapagliflozyny w monoterapii u pacjentów z niedostatecznie kontrolowaną cukrzycą typu 2 oceniono w 24-tygodniowym, podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo (z dodatkowym okresem wydłużenia). Zastosowanie dapagliflozyny raz na dobę prowadziło do znaczącego klinicznie (p < 0,0001) zmniejszenia wartości HbA1c w porównaniu do placebo.<sup data-drug="Dagrafors" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Aby ocenić bezpieczeństwo i skuteczność stosowania dapagliflozyny w monoterapii u pacjentów z niewłaściwie kontrolowaną cukrzycą typu 2 przeprowadzono podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie kliniczne trwające 24 tygodnie (z dodatkowym okresem wydłużenia czasu trwania badania). Zastosowanie dapagliflozyny raz na dobę powodowało znaczące klinicznie (p 12

Efekt ten utrzymywał się w wydłużonym okresie badania aż do 102 tygodni, z dostosowanymi średnimi odchyleniami od wartości wyjściowych wynoszącymi -0,61% dla dapagliflozyny w dawce 10 mg i -0,17% dla placebo.¹³

<sup data-drug="Dagrafors" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Tabela 2 Wyniki w 24 tygodniu (LOCFᵃ) kontrolowanego placebo badania klinicznego dotyczącego stosowania dapagliflozyny w monoterapii […] Monoterapia Dapagliflozyna 10 mg Placebo Nᵇ 70 75 HbA1c (%) Wartości wyjściowe (mediana) 8,01 7,79 Zmiany od wartości wyjściowychᶜ -0,89 -0,23 Odchylenia ze stosowania placeboᶜ -0,66* (95% CI) (-0,96; -0,36) Ochotnicy (%) osiągajacy: HbA1c < 7% Skorygowany dla wartości wyjściowych 50,8§ 31,6 Masa ciała (kg) Wartości wyjściowe (mediana) 94,13 88,77 Zmiany od wartości wyjściowychᶜ -3,16 -2,19 Odchylenia ze stosowania placeboᶜ -0,97 (95% CI) (-2,20; 0,25) a LOCF: pacjenci poddani ostatniej obserwacji (przed podjęciem leczenia) b Wszyscy randomizowani ochotnicy, którzy przyjęli przynajmniej jedną dawkę produktu leczniczego w podwójnie zaślepionym badaniu w krótkotrwałym okresie podwójnie zaślepionym c Średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana dla wartości wyjściowych * Wartości p 14