Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Ocena bezpieczeństwa dapagliflozyny w badaniach przedklinicznych obejmowała szereg konwencjonalnych badań farmakologicznych, badań toksyczności po wielokrotnym podaniu, oceny genotoksyczności, potencjału rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję i rozwój. Wyniki tych badań nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka przy stosowaniu leku w zalecanych dawkach terapeutycznych.¹

Badania potencjalnego działania rakotwórczego

Podczas dwuletnich badań nad potencjalnym działaniem rakotwórczym dapagliflozyny nie stwierdzono, aby substancja czynna w testowanych dawkach powodowała powstawanie guzów u badanych myszy i szczurów.²

Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój

Przeprowadzono kompleksowe badania oceniające wpływ dapagliflozyny na reprodukcję i rozwój potomstwa. Wykazano, że bezpośrednie podanie dapagliflozyny młodocianym szczurom (odstawionym od matki) oraz pośrednia ekspozycja w późnej fazie ciąży (okres odpowiadający drugiemu i trzeciemu trymestrowi ciąży u ludzi, kiedy zachodzi dojrzewanie nerek) i podczas karmienia piersią wiąże się ze zwiększoną częstością występowania i/lub nasileniem rozszerzania miedniczek i kanalików nerkowych u potomstwa.³

Badania toksyczności u młodych osobników

W badaniu toksyczności przeprowadzonym na młodych szczurach, którym podawano dapagliflozynę bezpośrednio od 21 do 90 doby po urodzeniu, obserwowano rozszerzanie miedniczek i kanalików nerkowych po zastosowaniu wszystkich badanych dawek. Ekspozycja u młodocianych przy najmniejszej zastosowanej dawce była 15-krotnie większa niż przy maksymalnej dawce zalecanej u ludzi. Obserwowane zmiany obejmowały:

• Zależne od dawki zwiększenie masy nerek
• Makroskopowy rozrost nerek po zastosowaniu wszystkich dawek
• Rozszerzenie miedniczek i kanalików nerkowych

Co istotne, zmiany te nie uległy pełnemu odwróceniu w ciągu około 1 miesiąca okresu zdrowienia.⁴

Badania rozwoju przed- i poporodowego

W oddzielnym badaniu dotyczącym rozwoju przed- i poporodowego, samice szczurów otrzymywały lek od 6 dnia ciąży do 21 dnia po porodzie, a młode osobniki były pośrednio narażone na działanie leku in utero i podczas karmienia. Przeprowadzono również dodatkowe badania oceniające ekspozycję dapagliflozyny w mleku i u młodych osobników. Zwiększoną częstość występowania lub nasilenie rozszerzania miedniczek i kanalików nerkowych obserwowano u dorosłego potomstwa leczonych matek, ale tylko przy zastosowaniu największych badanych dawek.⁵

Dodatkowa toksyczność rozwojowa związana była z zależną od dawki redukcją masy ciała młodocianych osobników i obserwowana była jedynie po zastosowaniu dawek ≥ 15 mg/kg/dobę (ekspozycja u młodocianych wynosiła ≥ 29-krotność wartości występujących u ludzi przy zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki). Toksyczność macierzyńska była widoczna tylko przy zastosowaniu najwyższych badanych dawek i ograniczona do przemijającego zmniejszenia masy ciała i zmniejszonego spożycia pokarmu.⁶

Badania rozwoju zarodka i płodu

W dodatkowych badaniach dotyczących rozwoju zarodka i płodu u szczurów i królików, dapagliflozynę podawano w okresach zbieżnych z podstawowymi etapami organogenezy u każdego z gatunków. Wyniki tych badań wykazały:

• U królików nie obserwowano toksyczności macierzyńskiej ani rozwojowej po zastosowaniu żadnej badanej dawki – największej badanej dawce towarzyszyła wielokrotna ekspozycja układowa wynosząca 1191-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi
• U szczurów dapagliflozyna nie wykazywała działania letalnego na zarodek ani działania teratogennego przy ekspozycji do 1441-krotności maksymalnej zalecanej dawki u ludzi

⁷