Wprowadzenie do farmakokinetyki dapagliflozyny

Dapagliflozyna jest substancją czynną leku Dagrafors dostępnego w postaci tabletek powlekanych o mocy 5 mg i 10 mg. Właściwości farmakokinetyczne tego leku obejmują procesy od wchłaniania, poprzez dystrybucję i metabolizm, aż po eliminację z organizmu. Znajomość tych właściwości jest kluczowa dla zrozumienia działania leku w różnych grupach pacjentów i sytuacjach klinicznych.¹

Wchłanianie dapagliflozyny

Dapagliflozyna charakteryzuje się szybkim i dobrym wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest osiągane zwykle w ciągu 2 godzin po podaniu na czczo. W stanie stacjonarnym, po zastosowaniu dawki 10 mg raz na dobę, geometryczne średnie wartości Cmax i AUCτ wynoszą odpowiednio 158 ng/ml i 628 ng h/ml. Całkowita biodostępność po doustnym zastosowaniu dapagliflozyny w dawce 10 mg wynosi 78%.²

Wpływ pokarmu na wchłanianie

Zastosowanie dapagliflozyny wraz z wysokotłuszczowym posiłkiem powoduje zmniejszenie wartości Cmax o 50% i wydłużenie Tmax o około 1 godzinę, jednak nie zmienia wartości AUC w porównaniu z wynikami otrzymanymi po zastosowaniu leku na czczo. Zmiany te nie są uznawane za klinicznie znaczące, dlatego dapagliflozyna może być stosowana zarówno w trakcie, jak i między posiłkami.³

Dystrybucja dapagliflozyny w organizmie

Dapagliflozyna w około 91% wiąże się z białkami osocza. To wiązanie nie jest zaburzane przez różne współistniejące schorzenia, takie jak niewydolność nerek czy wątroby. Średnia objętość dystrybucji dapagliflozyny w stanie stacjonarnym wynosi 118 litrów, co wskazuje na dobrą dystrybucję tkankową leku.⁴

Metabolizm dapagliflozyny

Dapagliflozyna jest intensywnie metabolizowana, głównie do dapagliflozyny 3-O-glukuronidu, który jest nieaktywnym metabolitem. Ani ten metabolit, ani inne metabolity nie biorą udziału w obniżaniu stężenia glukozy. Formowanie dapagliflozyny 3-O-glukuronidu odbywa się za pomocą enzymu UGT1A9, obecnego w wątrobie i nerkach. Metabolizm poprzez układ cytochromu P450 (CYP) u ludzi ma mniejsze znaczenie dla drogi wydalania dapagliflozyny.⁵

Eliminacja dapagliflozyny

Średni końcowy okres półtrwania w osoczu (t1/2) dla dapagliflozyny wynosi 12,9 godziny po pojedynczym podaniu dawki 10 mg zdrowym ochotnikom. Średni całkowity klirens układowy dapagliflozyny po podaniu dożylnym wynosi 207 ml/min.⁶

Drogi wydalania

Dapagliflozyna i jej metabolity są głównie wydalane z moczem, przy czym mniej niż 2% dapagliflozyny wydalane jest w postaci niezmienionej. Po podaniu 50 mg dapagliflozyny znakowanej radioaktywnym węglem 14C, odzyskano 96% dawki, z czego 75% w moczu, a 21% w kale. W kale około 15% dawki zostało wydalone w postaci substancji niezmienionej.⁷

Liniowość farmakokinetyki

Ekspozycja dapagliflozyny rośnie proporcjonalnie do zwiększania jej dawki w zakresie od 0,1 do 500 mg. Farmakokinetyka leku pozostaje bez zmian po powtórnym zastosowaniu dobowych dawek przez okres do 24 tygodni, co świadczy o liniowej farmakokinetyce dapagliflozyny w zakresie dawek terapeutycznych.⁸

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z cukrzycą typu 2 i zaburzeniami czynności nerek, średnia ekspozycja układowa dapagliflozyny w stanie stacjonarnym (20 mg raz na dobę przez 7 dni) była zwiększona:⁹

• o 32% u pacjentów z łagodną niewydolnością nerek
• o 60% u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek
• o 87% u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek

W porównaniu z osobami z cukrzycą typu 2 i prawidłową czynnością nerek.

Dobowe wydalanie glukozy z moczem w stanie stacjonarnym było wysoce zależne od czynności nerek. U pacjentów z cukrzycą typu 2 wynosiło:¹⁰

• 85 g/dobę u osób z prawidłową czynnością nerek
• 52 g/dobę w przypadku łagodnej niewydolności nerek
• 18 g/dobę u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek
• 11 g/dobę w przypadku ciężkiej niewydolności nerek

Wpływ hemodializy na ekspozycję dapagliflozyny nie jest znany. Model farmakokinetyki populacyjnej przewiduje większe AUC u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek, przy czym nie będzie ono znacząco różne u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek z cukrzycą typu 2 i bez cukrzycy.¹¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwowano następujące zmiany w farmakokinetyce dapagliflozyny:¹²

• U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami (klasa A i B w skali Child-Pugh) średnie wartości Cmax i AUC były odpowiednio o 12% i 36% większe niż u zdrowych ochotników. Różnice te nie są uznawane za klinicznie znaczące.
• U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C w skali Child-Pugh) średnie wartości Cmax i AUC były większe o 40% i 67% od wartości obserwowanych u zdrowych ochotników z grupy kontrolnej.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie stwierdzono klinicznie znaczącego zwiększenia ekspozycji na dapagliflozynę u pacjentów do 70. roku życia, biorąc pod uwagę wyłącznie wiek. Jednakże, należy oczekiwać zwiększonej ekspozycji ze względu na pogorszoną czynność nerek związaną z wiekiem. Brak jest wystarczających danych, aby określić stopień ekspozycji na działanie leku u pacjentów w wieku powyżej 70 lat.¹³

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka i farmakodynamika (glukozuria) dapagliflozyny u dzieci w wieku 10-17 lat z cukrzycą typu 2 były podobne do tych obserwowanych u osób dorosłych z cukrzycą typu 2.¹⁴

Wpływ płci na farmakokinetykę

Średnia wartość AUCss dapagliflozyny u kobiet jest o około 22% większa niż u mężczyzn, jednak ta różnica nie jest uznawana za klinicznie znaczącą.¹⁵

Wpływ rasy na farmakokinetykę

Nie stwierdzono klinicznie znaczących różnic w ekspozycji układowej dapagliflozyny pomiędzy rasą białą, czarną lub azjatycką.¹⁶

Wpływ masy ciała na farmakokinetykę

Ekspozycja dapagliflozyny zmniejsza się wraz ze zwiększaniem masy ciała. W konsekwencji, u pacjentów z mniejszą masą ciała występuje zwiększona ekspozycja, a u pacjentów o większej masie ciała ekspozycja jest mniejsza. Jednakże te różnice w ekspozycji nie są uznawane za klinicznie znaczące.¹⁷