Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Etorykoksyb (substancja czynna preparatu Coxitex) może wchodzić w liczne interakcje z innymi produktami leczniczymi, które mogą mieć istotne znaczenie kliniczne. Interakcje te można podzielić na farmakodynamiczne i farmakokinetyczne, a ich znajomość jest niezbędna dla zapewnienia bezpieczeństwa i skuteczności terapii.¹

Interakcje farmakodynamiczne

Doustne leki przeciwzakrzepowe – stosowanie etorykoksybu w dawce 120 mg na dobę u pacjentów długotrwale przyjmujących warfarynę wiąże się ze zwiększeniem międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR) czasu protrombinowego o około 13%. Z tego powodu konieczne jest dokładne monitorowanie czasu protrombinowego u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe, szczególnie w początkowym okresie leczenia etorykoksybem lub po modyfikacji jego dawki.²

Leki moczopędne, inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) i antagoniści receptora angiotensyny II – etorykoksyb, podobnie jak inne niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), może osłabiać działanie leków moczopędnych i innych leków przeciwnadciśnieniowych. Szczególnie niebezpieczne może być jednoczesne stosowanie inhibitora ACE lub antagonisty receptora angiotensyny II u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (w tym u pacjentów odwodnionych lub w wieku podeszłym), gdyż może to prowadzić do dalszego pogorszenia funkcji nerek, włącznie z ryzykiem ostrej niewydolności nerek. Takie połączenie leków wymaga zachowania szczególnej ostrożności, odpowiedniego nawodnienia pacjenta oraz rozważenia monitorowania czynności nerek po rozpoczęciu leczenia skojarzonego i w trakcie jego trwania.³

Kwas acetylosalicylowy – etorykoksyb w dawce 120 mg jeden raz na dobę nie wpływa na działanie antyagregacyjne małych dawek kwasu acetylosalicylowego (81 mg jeden raz na dobę) i może być z nim bezpiecznie stosowany w ramach profilaktyki chorób układu krążenia. Należy jednak pamiętać, że jednoczesne stosowanie nawet małych dawek kwasu acetylosalicylowego i etorykoksybu zwiększa ryzyko wystąpienia owrzodzeń przewodu pokarmowego lub innych powikłań w porównaniu do monoterapii etorykoksybem. Nie zaleca się stosowania etorykoksybu jednocześnie z kwasem acetylosalicylowym w dawkach większych niż profilaktyczne lub z innymi NLPZ.⁴

Cyklosporyna i takrolimus – chociaż interakcje etorykoksybu z tymi lekami nie były szczegółowo badane, to na podstawie doświadczeń z innymi NLPZ należy zachować ostrożność przy ich jednoczesnym stosowaniu, gdyż może dojść do nasilenia nefrotoksycznego działania cyklosporyny lub takrolimusu. W przypadku takiego połączenia leków wskazane jest monitorowanie czynności nerek.⁵

Interakcje farmakokinetyczne

Wpływ etorykoksybu na parametry farmakokinetyczne innych leków

Lit – etorykoksyb, podobnie jak inne NLPZ, może zmniejszać wydalanie litu przez nerki, powodując zwiększenie jego stężenia w osoczu. W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków należy monitorować stężenie litu we krwi i odpowiednio dostosowywać jego dawkę, zarówno podczas terapii skojarzonej, jak i po odstawieniu etorykoksybu.⁶

Metotreksat – w badaniach klinicznych wykazano, że etorykoksyb w dawkach 60 mg i 90 mg jeden raz na dobę nie wpływa na stężenie metotreksatu w osoczu ani na jego klirens nerkowy. Natomiast w przypadku stosowania etorykoksybu w dawce 120 mg wpływ na farmakokinetykę metotreksatu jest niejednoznaczny – w jednym badaniu nie odnotowano zmian, a w drugim zaobserwowano zwiększenie stężenia metotreksatu w osoczu o 28% i zmniejszenie jego klirensu nerkowego o 13%. Ze względu na ryzyko nasilenia toksyczności metotreksatu, pacjenci otrzymujący jednocześnie oba te leki powinni być dokładnie obserwowani.⁷

Doustne leki antykoncepcyjne – jednoczesne stosowanie etorykoksybu z doustnymi lekami antykoncepcyjnymi zawierającymi etynyloestradiol (EE) powoduje istotne zwiększenie stężenia EE. W przypadku etorykoksybu w dawce 60 mg stwierdzono zwiększenie wartości AUC0-24h EE o 37%, natomiast dla dawki 120 mg wzrost ten wynosił od 50% do 60%. Wybierając doustny lek antykoncepcyjny do stosowania z etorykoksybem, należy uwzględnić to zwiększenie stężenia EE, które może wiązać się z wyższym ryzykiem działań niepożądanych (np. żylnych incydentów zakrzepowych) u kobiet z grupy ryzyka.⁸

Hormonalna terapia zastępcza (HTZ) – stosowanie etorykoksybu w dawce 120 mg jednocześnie z hormonalną terapią zastępczą zawierającą skoniugowane estrogeny (np. PREMARIN w dawce 0,625 mg) przez 28 dni powoduje zwiększenie średnich wartości AUC0-24h niesprzężonych estrogenów: estronu (o 41%), ekwiliny (o 76%) i 17-β-estradiolu (o 22%). Wpływ niższych dawek etorykoksybu (30 mg, 60 mg i 90 mg) w długotrwałej terapii nie został przebadany. Podejmując decyzję o stosowaniu pomenopauzalnej HTZ jednocześnie z etorykoksybem, należy wziąć pod uwagę zwiększenie stężenia estrogenów, które może wiązać się z wyższym ryzykiem działań niepożądanych.⁹

Prednizon/prednizolon – w badaniach klinicznych nie wykazano klinicznie istotnego wpływu etorykoksybu na farmakokinetykę prednizonu lub prednizolonu.¹⁰

Digoksyna – etorykoksyb w dawce 120 mg, stosowany przez 10 dni, nie wpływał na wartość AUC0-24h digoksyny ani na jej wydalanie przez nerki. Zaobserwowano natomiast zwiększenie stężenia maksymalnego (Cmax) digoksyny o około 33%, co u większości pacjentów nie ma istotnego znaczenia klinicznego. Należy jednak monitorować pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia toksyczności digoksyny podczas jednoczesnego stosowania tych leków.¹¹

Wpływ etorykoksybu na leki metabolizowane z udziałem sulfotransferaz

Etorykoksyb jest inhibitorem ludzkiej sulfotransferazy, szczególnie jej izoenzymu SULT1E1, co wyjaśnia zwiększenie stężenia etynyloestradiolu w surowicy przy jednoczesnym stosowaniu tych leków. Ze względu na ograniczoną wiedzę na temat działania sulfotransferaz i ich znaczenia klinicznego w metabolizmie różnych leków, zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu z lekami metabolizowanymi głównie przez sulfotransferazy (np. salbutamol doustny, minoksydyl).¹²

Wpływ etorykoksybu na leki metabolizowane z udziałem izoenzymów cytochromu P

Badania in vitro wykazały, że etorykoksyb nie hamuje izoenzymów cytochromu P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oraz 3A4. Potwierdzono to również w badaniu z udziałem zdrowych ochotników, u których etorykoksyb w dawce 120 mg, jeden raz na dobę, nie zmieniał aktywności wątrobowego izoenzymu CYP3A4.¹³

Wpływ innych leków na farmakokinetykę etorykoksybu

Główny szlak metaboliczny etorykoksybu obejmuje enzymy układu CYP, przede wszystkim CYP3A4. Badania in vitro wskazują również na możliwy udział CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 oraz CYP2C19, jednak ich znaczenie in vivo nie zostało dokładnie określone.¹⁴

Ketokonazol – ketokonazol, silny inhibitor CYP3A4, stosowany u zdrowych ochotników w dawce 400 mg, jeden raz na dobę, przez 11 dni, nie wpływał na farmakokinetykę etorykoksybu w sposób klinicznie istotny (zwiększenie AUC o 43%).¹⁵

Worykonazol i mikonazol – jednoczesne stosowanie worykonazolu (doustnie) lub mikonazolu (w postaci miejscowego żelu doustnego), które są silnymi inhibitorami CYP3A4, z etorykoksybem powoduje niewielkie zwiększenie ekspozycji na etorykoksyb, które najprawdopodobniej nie ma znaczenia klinicznego.¹⁶

Ryfampicyna – ryfampicyna, silny induktor enzymów układu CYP, podczas jednoczesnego stosowania z etorykoksybem powoduje zmniejszenie stężenia etorykoksybu w osoczu o 65%. W wyniku tej interakcji może dojść do nawrotu objawów choroby u pacjentów stosujących jednocześnie oba te leki. Mimo to nie zaleca się zwiększania dawki etorykoksybu powyżej dawek rekomendowanych dla poszczególnych wskazań, gdyż nie przeprowadzono odpowiednich badań.¹⁷

Leki zobojętniające – leki zobojętniające nie wpływają w sposób klinicznie istotny na farmakokinetykę etorykoksybu.¹⁸

Interakcje etorykoksybu z alkoholem

Jednoczesne spożywanie alkoholu i stosowanie etorykoksybu (Coxitex) może zwiększać ryzyko działań niepożądanych, szczególnie ze strony przewodu pokarmowego. Alkohol, podobnie jak NLPZ, w tym etorykoksyb, może powodować uszkodzenie błony śluzowej żołądka, a ich jednoczesne stosowanie może wywierać efekt synergistyczny, zwiększając ryzyko krwawień z przewodu pokarmowego oraz innych powikłań gastroenterologicznych.

Ponadto, zarówno etorykoksyb, jak i alkohol są metabolizowane w wątrobie, co może prowadzić do nadmiernego obciążenia tego narządu i zwiększać ryzyko hepatotoksyczności. U pacjentów z istniejącymi wcześniej chorobami wątroby ryzyko to jest jeszcze większe.

Alkohol może również nasilać działanie hipotensyjne leków przeciwnadciśnieniowych, których działanie może być już osłabione przez etorykoksyb. W przypadku jednoczesnego stosowania tych trzech czynników ryzyko znacznych wahań ciśnienia tętniczego jest istotnie zwiększone.

Ze względu na potencjalne interakcje, zaleca się unikanie spożywania alkoholu podczas leczenia etorykoksybem, szczególnie u pacjentów z chorobami przewodu pokarmowego, wątroby, układu sercowo-naczyniowego lub przyjmujących inne leki wchodzące w interakcje z etorykoksybem.

Tabela najważniejszych interakcji etorykoksybu