Właściwości farmakokinetyczne
Coxitex 90 mg

Właściwości farmakokinetyczne etorykoksybu

Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące właściwości farmakokinetycznych etorykoksybu – substancji czynnej leku Coxitex. Dane te są kluczowe dla zrozumienia procesów zachodzących w organizmie po podaniu leku oraz optymalizacji terapii w różnych grupach pacjentów.¹

Wchłanianie

Etorykoksyb charakteryzuje się dobrym wchłanianiem po podaniu doustnym z całkowitą dostępnością biologiczną wynoszącą około 100%. Po podaniu dawki 120 mg raz na dobę osobom dorosłym na czczo w celu osiągnięcia stanu stacjonarnego, maksymalne stężenie w osoczu (średnia geometryczna Cmax = 3,6 µg/ml) obserwowano po około 1 godzinie (Tmax). Średnia geometryczna pola pod krzywą (AUC0-24h) wynosiła 37,8 µg∙h/ml.²

W zakresie stosowanych klinicznie dawek etorykoksyb wykazuje farmakokinetykę liniową. Oznacza to, że zwiększenie dawki powoduje proporcjonalny wzrost stężenia leku w osoczu krwi.³

Wpływ pokarmu na wchłanianie etorykoksybu jest ograniczony. Podawanie leku z posiłkiem bogatotłuszczowym nie wpływa na wydłużenie czasu wchłaniania etorykoksybu w dawce 120 mg, natomiast obserwuje się zmniejszenie stopnia wchłaniania wyrażone 36% redukcją wartości Cmax oraz wydłużeniem czasu Tmax o 2 godziny. Zmiany te nie mają jednak istotnego znaczenia klinicznego i w badaniach klinicznych etorykoksyb był podawany niezależnie od posiłków.⁴

Dystrybucja

Etorykoksyb w zakresie stężeń od 0,05 µg/ml do 5 µg/ml wykazuje wysokie wiązanie z białkami osocza wynoszące około 92%. Objętość dystrybucji (Vdss) w stanie stacjonarnym wynosi u ludzi około 120 l, co świadczy o dobrej penetracji leku do tkanek.⁵

Badania na modelach zwierzęcych wykazały, że etorykoksyb przenika przez barierę łożyska u szczurów i królików oraz przez barierę krew-mózg u szczurów, co może mieć znaczenie w kontekście stosowania leku u kobiet w ciąży oraz oceny jego potencjalnego wpływu na ośrodkowy układ nerwowy.⁶

Metabolizm

Etorykoksyb podlega intensywnemu metabolizmowi, o czym świadczy fakt, że mniej niż 1% dawki wykrywane jest w moczu w postaci niezmienionej. Główny szlak metaboliczny prowadzi do powstania pochodnej 6′-hydroksymetylowej i jest katalizowany przez enzymy cytochromu P450, głównie CYP3A4.⁷

Badania in vitro wskazują, że w metabolizmie etorykoksybu uczestniczą również inne enzymy cytochromu P450, takie jak CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 i CYP2C19, jednak ich rola ilościowa in vivo nie została dokładnie określona.⁸

U ludzi zidentyfikowano pięć metabolitów etorykoksybu. Głównym metabolitem jest pochodna kwasu 6′-karboksylowego, która powstaje poprzez dalsze utlenianie pochodnej 6′-hydroksymetylowej. Istotną cechą głównych metabolitów jest ich minimalna aktywność farmakologiczna – nie wykazują one wymiernego działania lub wykazują jedynie słabe działanie jako inhibitory COX-2. Co szczególnie ważne, żaden z tych metabolitów nie hamuje COX-1, co tłumaczy selektywność działania etorykoksybu.⁹

Eliminacja

Po dożylnym podaniu ochotnikom 25 mg znakowanego promieniotwórczo etorykoksybu, 70% aktywności promieniotwórczej wykrywano w moczu, a 20% w kale, głównie w postaci metabolitów. Mniej niż 2% preparatu wykrywano w postaci niezmienionej, co potwierdza intensywny metabolizm leku.¹⁰

Eliminacja etorykoksybu następuje prawie wyłącznie w wyniku przemian metabolicznych, po których następuje wydalanie nerkowe. Stężenia etorykoksybu w stanie stacjonarnym osiągane są po 7 dniach przyjmowania produktu leczniczego raz na dobę w dawce 120 mg, ze wskaźnikiem kumulacji wynoszącym około 2, co odpowiada okresowi półtrwania fazy kumulacji wynoszącemu około 22 godzin. Klirens osoczowy dawki 25 mg podanej dożylnie określono na około 50 ml/min.¹¹

Charakterystyka farmakokinetyczna w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Farmakokinetyka etorykoksybu u osób w podeszłym wieku (65 lat i starszych) jest zbliżona do farmakokinetyki u osób młodych, co oznacza, że sama modyfikacja dawki ze względu na wiek nie jest konieczna. Należy jednak uwzględnić inne czynniki ryzyka związane z wiekiem pacjentów.¹²

Płeć

Nie wykazano istotnych różnic w farmakokinetyce etorykoksybu pomiędzy kobietami a mężczyznami. Parametry farmakokinetyczne są porównywalne u obu płci, co eliminuje potrzebę modyfikacji dawkowania ze względu na płeć.¹³

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (5-6 punktów wg skali Child-Pugh) otrzymujących etorykoksyb w dawce 60 mg raz na dobę obserwowano zwiększenie średniej wartości AUC o 16% w porównaniu z osobami zdrowymi przyjmującymi tę samą dawkę.¹⁴

Pacjenci z umiarkowaną niewydolnością wątroby (7-9 punktów wg skali Child-Pugh) otrzymujący etorykoksyb w dawce 60 mg co drugi dzień wykazywali podobne średnie wartości AUC do osób zdrowych otrzymujących etorykoksyb w dawce 60 mg raz na dobę. Dla tej grupy pacjentów nie przeprowadzono badań z zastosowaniem dawki 30 mg raz na dobę.¹⁵

Brak jest danych klinicznych i farmakokinetycznych dotyczących stosowania etorykoksybu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (≥10 punktów wg skali Child-Pugh), co stanowi przeciwwskazanie do stosowania leku w tej grupie pacjentów.¹⁶

Zaburzenia czynności nerek

Farmakokinetyka pojedynczej dawki etorykoksybu 120 mg u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek oraz u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek otrzymujących hemodializę nie różniła się znacząco od farmakokinetyki u osób zdrowych. Hemodializa nie wpływa znacząco na proces eliminacji leku – klirens kreatyniny podczas dializy wynosił około 50 ml/min.¹⁷

Pomimo braku istotnego wpływu niewydolności nerek na farmakokinetykę etorykoksybu, należy pamiętać o ograniczeniach w stosowaniu leku wynikających z jego mechanizmu działania i potencjalnego niekorzystnego wpływu na czynność nerek, zwłaszcza u pacjentów z już istniejącymi zaburzeniami funkcji nerek.

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka etorykoksybu nie była badana u dzieci poniżej 12. roku życia.¹⁸

W badaniu farmakokinetycznym przeprowadzonym w grupie młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat, n=16) wykazano, że:

• U osób o masie ciała 40-60 kg otrzymujących etorykoksyb w dawce 60 mg raz na dobę parametry farmakokinetyczne były zbliżone do wartości obserwowanych u osób dorosłych przyjmujących etorykoksyb w dawce 90 mg raz na dobę¹⁹
• U osób o masie ciała powyżej 60 kg otrzymujących etorykoksyb w dawce 90 mg raz na dobę parametry farmakokinetyczne również były zbliżone do wartości obserwowanych u osób dorosłych przyjmujących etorykoksyb w dawce 90 mg raz na dobę²⁰

Należy podkreślić, że pomimo uzyskanych danych farmakokinetycznych, bezpieczeństwo stosowania i skuteczność etorykoksybu u dzieci i młodzieży nie zostały jednoznacznie określone.²¹