Właściwości farmakodynamiczne etorykoksybu

Etorykoksyb należy do grupy farmakoterapeutycznej: Leki przeciwzapalne i przeciwreumatyczne, niesteroidowe, koksyby, oznaczonej kodem ATC: M01AH05. Jest to selektywny inhibitor cyklooksygenazy-2 (COX-2), który wykazuje specyficzne działanie farmakodynamiczne w zakresie dawek klinicznych.¹

Mechanizm działania

Działanie etorykoksybu polega na hamowaniu enzymu cyklooksygenazy-2, które jest zależne od zastosowanej dawki. W badaniach farmakologii klinicznej wykazano, że dawki do 150 mg na dobę powodują selektywne hamowanie COX-2 bez istotnego wpływu na COX-1. Co istotne, etorykoksyb nie hamuje syntezy prostaglandyn w żołądku oraz nie wpływa na funkcjonowanie płytek krwi.²

Cyklooksygenaza jest enzymem odpowiedzialnym za syntezę prostaglandyn i występuje w dwóch formach izoenzymów:

• COX-1 – izoenzym konstytutywny, obecny w większości tkanek
• COX-2 – izoenzym indukowany w odpowiedzi na czynniki prozapalne, odpowiedzialny za syntezę mediatorów bólu, stanu zapalnego i gorączki

Poza rolą w procesach zapalnych, COX-2 uczestniczy w istotnych procesach fizjologicznych, takich jak owulacja, implantacja zarodka, zamknięcie przewodu tętniczego u płodu oraz regulacja funkcji nerek i ośrodkowego układu nerwowego (w tym indukcja gorączki, percepcja bólu i funkcje poznawcze). Enzym ten może również brać udział w procesie gojenia wrzodów trawiennych, choć jego dokładna rola w tym zakresie u ludzi nie została w pełni wyjaśniona.³

Skuteczność kliniczna etorykoksybu

Choroba zwyrodnieniowa stawów

W leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów (ChZS) etorykoksyb stosowany w dawce 60 mg raz na dobę wykazuje znamienną skuteczność w zmniejszaniu bólu oraz poprawę oceny przebiegu choroby w subiektywnej ocenie pacjentów. Korzystne efekty terapeutyczne obserwuje się już po dwóch dniach leczenia, a długoterminowe badania potwierdziły utrzymywanie się skuteczności nawet do 52 tygodni.⁴

W badaniach porównawczych mniejszej dawki etorykoksybu (30 mg raz na dobę) również wykazano skuteczność przewyższającą placebo w 12-tygodniowym okresie obserwacji. Jednakże badania porównujące dawki wykazały, że dawka 60 mg zapewnia znacząco lepszą poprawę niż dawka 30 mg dla wszystkich trzech pierwszorzędowych punktów końcowych w 6-tygodniowym okresie leczenia. Warto zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań dawki 30 mg w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów rąk.⁵

Reumatoidalne zapalenie stawów

Etorykoksyb w dawkach 60 mg i 90 mg stosowany raz na dobę u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) wykazuje znaczącą poprawę w zakresie redukcji bólu, stanu zapalnego oraz poprawy zdolności ruchowej. Korzystne działanie leku utrzymywało się przez cały 12-tygodniowy okres leczenia w badaniach oceniających obie dawki.⁶

W badaniach porównawczych dawek 60 mg i 90 mg, obie dawki okazały się skuteczniejsze od placebo, jednak dawka 90 mg wykazała większą efektywność w ogólnej ocenie bólu dokonywanej przez pacjentów. Różnica między dawkami, mierzona w wizualnej skali analogowej (0-100 mm), wyniosła średnio -2,71 mm (95% CI: -4,98 mm, -0,45 mm) na korzyść dawki 90 mg.⁷

Dna moczanowa

W leczeniu ostrych napadów dny moczanowej etorykoksyb w dawce 120 mg raz na dobę stosowany przez 8 dni wykazuje skuteczność w łagodzeniu umiarkowanego i ciężkiego bólu stawów oraz stanu zapalnego, porównywalną do indometacyny podawanej w dawce 50 mg trzy razy na dobę. Co istotne, efekt przeciwbólowy jest zauważalny już po 4 godzinach od rozpoczęcia leczenia.⁸

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa

U pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa etorykoksyb w dawce 90 mg raz na dobę powoduje znaczącą poprawę w zakresie zmniejszenia bólu kręgosłupa, stanu zapalnego, zesztywnienia oraz poprawy funkcjonalnej. Korzyści kliniczne są obserwowane już od drugiego dnia terapii i utrzymują się przez długi okres – nawet do 52 tygodni leczenia.⁹

W badaniu porównującym dawkę 60 mg i 90 mg wykazano podobną skuteczność obu dawek etorykoksybu w porównaniu do naproksenu w dawce 1000 mg na dobę. Interesującą obserwacją jest fakt, że u pacjentów, którzy nie uzyskali satysfakcjonującej odpowiedzi na dawkę 60 mg przez 6 tygodni, zwiększenie dawki do 90 mg skutkowało dodatkową poprawą parametru nasilenia bólu kręgosłupa, średnio o -2,70 mm (95% CI: -4,88 mm, -0,52 mm) na wizualnej skali analogowej (0-100 mm).¹⁰

Ból pooperacyjny

Skuteczność etorykoksybu została również przebadana w kontekście leczenia bólu pooperacyjnego związanego z zabiegami stomatologicznymi. W badaniu klinicznym etorykoksyb w dawce 90 mg podawany raz na dobę przez maksymalnie 3 dni wykazał działanie przeciwbólowe porównywalne z ibuprofenem w dawce 600 mg (TOPAR6: 16,11 vs 16,39; P=0,722) i silniejsze niż paracetamol/kodeina w dawce 600 mg/60 mg (11,00; P<0,001) oraz placebo (6,84; P<0,001) w podgrupie pacjentów z umiarkowanym nasileniem bólu w chwili rozpoczęcia badania.<sup data-drug="Coxitex" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu klinicznym dotyczącym leczenia pooperacyjnego bólu związanego ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym, etorykoksyb w dawce 90 mg podawano raz na dobę przez maksymalnie 3 dni. W podgrupie pacjentów, u których w chwili rozpoczęcia badania ból miał nasilenie umiarkowane, działanie przeciwbólowe etorykoksybu w dawce 90 mg było zbliżone do działania wywieranego przez ibuprofen w dawce 600 mg (16,11 względem 16,39; P=0,722) oraz silniejsze od działania paracetamolu/kodeiny w dawce 600 mg/60 mg (11,00; P<0,001) i placebo (6,84; P11

Należy podkreślić, że odsetek pacjentów wymagających zastosowania leku doraźnego w pierwszych 24 godzinach terapii wynosił 40,8% w grupie otrzymującej etorykoksyb 90 mg, 25,5% w grupie otrzymującej ibuprofen 600 mg co 6 godzin, 46,7% w grupie otrzymującej paracetamol/kodeinę 600 mg/60 mg co 6 godzin oraz 76,2% w grupie placebo. Ważną obserwacją jest również szybki początek działania etorykoksybu – mediana czasu do uzyskania zauważalnego złagodzenia bólu wynosiła 28 minut od podania leku.¹²

Profil bezpieczeństwa etorykoksybu

Profil bezpieczeństwa etorykoksybu został szczegółowo oceniony w ramach Wielonarodowościowego długotrwałego programu dotyczącego zastosowania etorykoksybu i diklofenaku w zapaleniu stawów (MEDAL), który obejmował trzy randomizowane badania kliniczne z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną otrzymującą aktywny komparator: badanie MEDAL, EDGE II oraz EDGE.¹³

Charakterystyka badań MEDAL

Główne badanie MEDAL koncentrowało się na ocenie wyników kardiologicznych i obejmowało łącznie 23 504 pacjentów (17 804 z ChZS i 5 700 z RZS), którzy otrzymywali etorykoksyb w dawce 60 mg (pacjenci z ChZS) lub 90 mg (pacjenci z ChZS i RZS) albo diklofenak w dawce 150 mg na dobę. Średni okres leczenia wynosił 20,3 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca, mediana 21,3 miesiąca). W tym badaniu rejestrowano wyłącznie ciężkie działania niepożądane oraz przypadki przerwania leczenia z powodu jakichkolwiek działań niepożądanych.¹⁴

Badania EDGE i EDGE II koncentrowały się na ocenie tolerancji ze strony układu żołądkowo-jelitowego:

• EDGE: obejmowało 7 111 pacjentów z ChZS, leczonych etorykoksybem w dawce 90 mg na dobę (dawka 1,5 razy większa niż zalecana w ChZS) lub diklofenakiem 150 mg na dobę przez średnio 9,1 miesiąca
• EDGE II: obejmowało 4 086 pacjentów z RZS, leczonych etorykoksybem w dawce 90 mg na dobę lub diklofenakiem 150 mg na dobę przez średnio 19,2 miesiąca

Łącznie w programie MEDAL uczestniczyło 34 701 pacjentów z ChZS lub RZS, leczonych przez średnio 17,9 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca), przy czym około 12 800 pacjentów otrzymywało leczenie przez ponad 24 miesiące. Pacjenci włączeni do badania wykazywali różnorodne wyjściowe czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego i żołądkowo-jelitowego. Z programu wykluczono osoby po niedawno przebytym zawale mięśnia sercowego oraz po zabiegach kardiochirurgicznych (operacja pomostowania tętnicy wieńcowej, przezskórna interwencja wieńcowa) wykonanych w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania.¹⁵

Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe

Kluczowym aspektem oceny bezpieczeństwa etorykoksybu było ryzyko sercowo-naczyniowe. Wyniki programu MEDAL wykazały, że nie stwierdzono znaczącej różnicy w częstości występowania zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych między etorykoksybem a diklofenakiem. Dane dotyczące potwierdzonych ciężkich zdarzeń zakrzepowych obejmujących zdarzenia sercowe, naczyniowo-mózgowe i w obrębie naczyń obwodowych były porównywalne w obu grupach terapeutycznych.¹⁶

Nie zaobserwowano znaczących statystycznie różnic w częstości występowania zdarzeń zakrzepowych między etorykoksybem a diklofenakiem w żadnej z analizowanych podgrup, nawet z uwzględnieniem różnych wyjściowych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego. Ryzyko względne dla potwierdzonych ciężkich zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych było podobne dla etorykoksybu w dawce 60 mg lub 90 mg w porównaniu z diklofenakiem w dawce 150 mg.¹⁷

† Liczba zdarzeń na 100 pacjentolat; CI = przedział ufności; N = całkowita liczba pacjentów włączonych do populacji zgodnej z protokołem.¹⁸

Śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, jak również śmiertelność ogólna, była zbliżona w grupach otrzymujących etorykoksyb i diklofenak.¹⁹

Zdarzenia związane z zaburzeniami czynności serca i nerek

W badaniu MEDAL około 50% uczestników miało w wywiadzie nadciśnienie tętnicze. Częstość występowania przypadków przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych związanych z nadciśnieniem była istotnie statystycznie większa w grupie leczonej etorykoksybem niż diklofenakiem.²⁰

W zakresie działań niepożądanych związanych z zastoinową niewydolnością serca zaobserwowano, że:

• Częstość występowania (przypadki przerwania leczenia i wystąpienia ciężkich zdarzeń) była podobna dla etorykoksybu w dawce 60 mg i diklofenaku w dawce 150 mg
• Częstość była wyższa dla etorykoksybu w dawce 90 mg w porównaniu z diklofenakiem 150 mg (statystycznie istotna różnica dla pacjentów z ChZS w badaniu MEDAL)

Potwierdzone ciężkie działania niepożądane związane z zastoinową niewydolnością serca (zdarzenia ciężkie wymagające hospitalizacji lub wizyty w izbie przyjęć) występowały nieco częściej w grupie otrzymującej etorykoksyb niż diklofenak, a częstość ta wzrastała wraz z dawką leku.²¹

Również częstość przerwania leczenia z powodu wystąpienia obrzęków była większa w grupie etorykoksybu niż diklofenaku, przy czym zależność ta była wyraźniejsza dla wyższych dawek etorykoksybu (statystycznie istotna różnica dla dawki 90 mg, ale nieistotna dla dawki 60 mg).²²

Wyniki dotyczące bezpieczeństwa nerkowego i sercowego uzyskane w badaniach EDGE i EDGE II były zgodne z wynikami badania MEDAL. W łącznej analizie programów MEDAL dla etorykoksybu (w dawce 60 mg lub 90 mg) częstość przerwania leczenia wynosiła:

• Do 2,6% z powodu nadciśnienia tętniczego
• Do 1,9% z powodu obrzęków
• Do 1,1% z powodu zastoinowej niewydolności serca

Częstość ta była wyższa dla etorykoksybu w dawce 90 mg niż dla dawki 60 mg.²³

Działania niepożądane dotyczące układu żołądkowo-jelitowego i wątroby

Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego i wątroby występowały znacznie częściej w grupie stosującej diklofenak niż etorykoksyb. Natomiast częstość występowania działań niepożądanych w badaniach EDGE i EDGE II oraz ciężkich działań niepożądanych prowadzących do przerwania leczenia w badaniu MEDAL była większa dla etorykoksybu niż diklofenaku.²⁴