Właściwości farmakokinetyczne
Comfortin 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne hydroksyzyny chlorowodorku

Hydroksyzyna chlorowodorek, substancja czynna preparatu Comfortin w dawce 25 mg, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jego działanie terapeutyczne oraz wymaga dostosowania dawkowania w określonych grupach pacjentów. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych leku z uwzględnieniem poszczególnych procesów.¹

Wchłanianie

Hydroksyzyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Po podaniu doustnym maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest w ciągu około dwóch godzin. Wartości Cmax są proporcjonalne do dawki – po podaniu pojedynczych dawek 25 mg i 50 mg osobom dorosłym, maksymalne stężenia wynoszą odpowiednio około 30 i 70 ng/ml. Istotne jest, że postać farmaceutyczna ma niewielki wpływ na parametry wchłaniania, gdyż szybkość i zakres ekspozycji na hydroksyzynę są bardzo podobne przy podawaniu leku zarówno w postaci syropu, jak i tabletek. Przy podawaniu kolejnych dawek hydroksyzyny raz na dobę obserwuje się kumulację leku, co objawia się wzrostem stężenia o około 30%. Biodostępność bezwzględna hydroksyzyny po podaniu doustnym w stosunku do podania domięśniowego jest wysoka i wynosi około 80%.²

Dystrybucja

Hydroksyzyna po wchłonięciu ulega szerokiej dystrybucji w organizmie, osiągając większe stężenia w tkankach niż w osoczu. Pozorna objętość dystrybucji u osób dorosłych jest znaczna i wynosi od 7 do 16 l/kg masy ciała, co świadczy o dużym powinowactwie leku do tkanek. Istotną cechą hydroksyzyny jest jej zdolność do przenikania do skóry po podaniu doustnym, przy czym stężenie leku w skórze jest większe niż w surowicy, zarówno po pojedynczym, jak i po wielokrotnym podaniu. Lek ma również zdolność przenikania przez barierę krew-mózg, co tłumaczy jego działanie ośrodkowe. Hydroksyzyna przechodzi także przez barierę łożyskową, osiągając większe stężenie w organizmie płodu niż u matki, co jest istotną informacją z punktu widzenia bezpieczeństwa stosowania leku u kobiet w ciąży.³

Metabolizm

Hydroksyzyna podlega intensywnemu procesowi metabolizmu. Głównym metabolitem jest cetyryzyna, która powstaje w wyniku działania dehydrogenazy alkoholowej i stanowi około 45% dawki doustnej. Cetyryzyna wywiera istotne działanie blokujące na obwodowe receptory H1, co oznacza, że część efektów klinicznych hydroksyzyny może wynikać z działania tego metabolitu. Oprócz cetyryzyny zidentyfikowano także inne metabolity, w tym metabolit N-dealkilowany oraz O-dealkilowany, charakteryzujący się długim, 59-godzinnym okresem półtrwania w osoczu. Te dodatkowe metabolity powstają przy udziale enzymu CYP3A4/5 z układu cytochromu P450, co sugeruje możliwość interakcji z innymi lekami, które są substratami, inhibitorami lub induktorami tego enzymu.⁴

Eliminacja

Okres półtrwania hydroksyzyny u osób dorosłych wynosi średnio około 14 godzin, choć obserwuje się dość szeroki zakres od 7 do 20 godzin. Pozorny całkowity klirens określony w badaniach wynosi 13 ml/min/kg masy ciała. Jedynie niewielka część dawki hydroksyzyny (0,8%) jest wydalana w postaci niezmienionej wraz z moczem, co potwierdza, że metabolizm jest główną drogą eliminacji tego leku. Główny metabolit hydroksyzyny – cetyryzyna, jest w znacznie większym stopniu wydalany z moczem (25% dawki doustnej i 16% dawki domięśniowej hydroksyzyny).⁵

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Parametry farmakokinetyczne hydroksyzyny wykazują znaczne zmiany w zależności od wieku pacjenta oraz funkcji wątroby i nerek, co ma istotne implikacje kliniczne i wymaga dostosowania dawkowania.

Osoby w podeszłym wieku

U osób starszych obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce hydroksyzyny. W badaniu przeprowadzonym u 9 zdrowych osób w podeszłym wieku (69,5 ± 3,7 lat) po doustnym podaniu pojedynczej dawki 0,7 mg/kg masy ciała stwierdzono wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji do 29 godzin (w porównaniu do 14 godzin u młodszych dorosłych). Dodatkowo zaobserwowano zwiększenie pozornej objętości dystrybucji do 22,5 l/kg masy ciała. Te zmiany farmakokinetyczne uzasadniają zalecenie zmniejszenia dobowej dawki hydroksyzyny u pacjentów w podeszłym wieku.⁶

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka hydroksyzyny u dzieci różni się znacznie od tej obserwowanej u dorosłych. W badaniu przeprowadzonym u 12 dzieci (średni wiek 6,1 ± 4,6 lat; masa ciała 22,0 ± 12,0 kg) po podaniu pojedynczej dawki 0,7 mg/kg masy ciała stwierdzono, że pozorny klirens osoczowy hydroksyzyny był około 2,5 razy większy niż u osób dorosłych. Okres półtrwania był wyraźnie krótszy i zależny od wieku – u dzieci rocznych wynosił około 4 godziny, a u czternastoletnich pacjentów około 11 godzin. Różnice te mają istotne implikacje kliniczne i wskazują na konieczność dostosowania dawki i częstości podawania hydroksyzyny u dzieci.⁷

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Niewydolność wątroby ma znaczący wpływ na farmakokinetykę hydroksyzyny. U pacjentów z wtórną niewydolnością wątroby spowodowaną żółciową marskością wątroby, całkowity klirens hydroksyzyny jest wyraźnie zmniejszony i wynosi zaledwie 66% klirensu osób zdrowych. Okres półtrwania jest znacznie wydłużony do 37 godzin (w porównaniu do 14 godzin u osób zdrowych). Dodatkowo obserwuje się zwiększone stężenie głównego metabolitu – cetyryzyny w surowicy krwi w porównaniu do młodych osób z prawidłową czynnością wątroby. Ze względu na te zmiany, u pacjentów z niewydolnością wątroby zaleca się zmniejszenie dawki dobowej lub modyfikację schematu dawkowania hydroksyzyny.⁸

Pacjenci z niewydolnością nerek

Wpływ niewydolności nerek na farmakokinetykę hydroksyzyny jest złożony. W badaniu przeprowadzonym u 8 pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny: 24 ± 7 ml/min) nie stwierdzono istotnych zmian w wartości AUC (pole pod krzywą stężenie-czas) dla samej hydroksyzyny. Jednakże dla głównego metabolitu – cetyryzyny, wartość AUC była znacząco zwiększona. Co istotne, cetyryzyna nie jest skutecznie usuwana za pomocą hemodializy, co prowadzi do potencjalnego ryzyka znaczącego gromadzenia się tego metabolitu po wielokrotnym podawaniu hydroksyzyny. Z tego powodu u pacjentów z niewydolnością nerek zaleca się zmniejszenie dawki dobowej hydroksyzyny.⁹

Parametry farmakokinetyczne w różnych populacjach

Zestawienie parametrów farmakokinetycznych hydroksyzyny w różnych populacjach pacjentów wskazuje na znaczne różnice, które uzasadniają konieczność indywidualizacji dawkowania w zależności od wieku oraz funkcji wątroby i nerek.¹⁰