Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Comboterol

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Comboterol opierają się na badaniach przeprowadzonych na zwierzętach i odnoszą się do działania farmakologicznego substancji czynnych – salmeterolu i flutykazonu propionianu – podawanych oddzielnie. Należy podkreślić, że są to jedyne dostępne dane odnoszące się do bezpieczeństwa stosowania produktu u ludzi. ¹

Wpływ na rozrodczość i rozwój płodu

W badaniach przedklinicznych oceniających wpływ na rozrodczość, przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt, wykazano, że glikokortykosteroidy powodowały powstawanie specyficznych wad rozwojowych. Do najczęściej obserwowanych anomalii należały rozszczep podniebienia oraz różnorodne zniekształcenia szkieletu. Warto jednak zaznaczyć, że na podstawie aktualnej wiedzy naukowej nie ma wystarczających dowodów, aby ekstrapolować te wyniki na populację ludzką stosującą zalecane dawki terapeutyczne Comboterol. ²

Badania z wykorzystaniem salmeterolu jako pojedynczej substancji aktywnej wykazały toksyczny wpływ na zarodek i płód, ale jedynie po ekspozycji na znacząco wysokie dawki, przekraczające dawki terapeutyczne stosowane u ludzi. ³

Efekty jednoczesnego podania substancji czynnych

Szczególnie istotne są wyniki badań, w których oceniano jednoczesne podawanie obu substancji czynnych. W badaniach na szczurach, którym jednocześnie podawano salmeterol ksynafonian i flutykazon propionian, zaobserwowano charakterystyczne zaburzenia rozwojowe:

• Przemieszczenie tętnicy pępkowej – anomalia naczyniowa mająca istotne znaczenie dla prawidłowego rozwoju płodu
• Niecałkowite kostnienie kości potylicznej – zaburzenie rozwoju czaszki

Warto podkreślić, że powyższe nieprawidłowości występowały po zastosowaniu takich dawek glikokortykosteroidów, które same w sobie powodują nieprawidłowości rozwojowe. ⁴

Bezpieczeństwo gazu nośnego

Produkt Comboterol zawiera jako gaz nośny norfluran (HFA-134a), który jest substancją nie zawierającą freonów. Przeprowadzono kompleksowe dwuletnie badania toksykologiczne tego składnika na różnych gatunkach zwierząt. Nawet przy zastosowaniu stężeń znacząco przekraczających stężenia stosowane w praktyce klinicznej, norfluran nie wykazał działań toksycznych. Zwierzęta poddawane były codziennej ekspozycji przez okres dwóch lat, co potwierdza długoterminowy profil bezpieczeństwa tego składnika. ⁵

Implikacje kliniczne danych przedklinicznych

Dane przedkliniczne wskazują na potencjalne ryzyko teratogenne przy stosowaniu wysokich dawek substancji czynnych zawartych w produkcie Comboterol. Należy jednak podkreślić, że działania niepożądane obserwowane w badaniach na zwierzętach występowały przy dawkach znacząco przekraczających dawki terapeutyczne zalecane u ludzi. W zalecanym zakresie dawkowania produktu leczniczego Comboterol ((25 µg + 125 µg)/dawkę inhalacyjną lub (25 µg + 250 µg)/dawkę inhalacyjną), margines bezpieczeństwa jest wystarczający w odniesieniu do obserwowanych w badaniach przedklinicznych działań niepożądanych.