Właściwości farmakodynamiczne leku Comboterol

Comboterol należy do grupy farmakoterapeutycznej: Leki adrenergiczne w połączeniu z kortykosteroidami lub innymi lekami, z wyjątkiem leków przeciwcholinergicznych, o kodzie ATC: R 03 AK 06. Lek ten stanowi połączenie dwóch substancji czynnych: salmeterolu oraz flutykazonu propionianu, które działają poprzez odmienne mechanizmy farmakologiczne, co zapewnia kompleksowe oddziaływanie terapeutyczne w leczeniu astmy oskrzelowej.¹

Mechanizm działania substancji czynnych

Salmeterol jest wybiórczym, długo działającym agonistą receptorów β2-adrenergicznych, charakteryzującym się długim łańcuchem bocznym, który umożliwia wiązanie z miejscem pozareceptorowym. Ta struktura molekularna warunkuje jego przedłużone działanie bronchodylatacyjne trwające przynajmniej 12 godzin, co stanowi istotną przewagę w porównaniu do standardowych, krótko działających β2-agonistów stosowanych w zalecanych dawkach.²

Flutykazonu propionian stosowany w inhalacji w zalecanych dawkach wykazuje miejscowe działanie przeciwzapalne w drogach oddechowych. Efekt terapeutyczny manifestuje się zmniejszeniem nasilenia objawów astmy oskrzelowej oraz redukcją częstości występowania zaostrzeń choroby. Istotną zaletą podania wziewnego jest znacznie mniejsza liczba działań niepożądanych w porównaniu do kortykosteroidów podawanych ogólnoustrojowo.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badanie GOAL w astmie oskrzelowej

Kluczowym badaniem klinicznym potwierdzającym skuteczność połączenia salmeterolu i flutykazonu propionianu było 12-miesięczne badanie GOAL (Gaining Optimal Asthma ControL), przeprowadzone z udziałem 3416 dorosłych pacjentów i młodzieży cierpiących na przewlekłą astmę. Głównym celem badania było porównanie bezpieczeństwa i skuteczności połączenia salmeterolu z flutykazonu propionianem w postaci zawiesiny wziewnej z monoterapią flutykazonu propionianem oraz ocena możliwości osiągnięcia celów leczenia astmy.⁴

Metodologia badania opierała się na zasadzie zwiększania dawek leków co 12 tygodni (stepped-up), aż do osiągnięcia pełnej kontroli astmy lub największej dopuszczalnej dawki leku. Rezultaty badania jednoznacznie wykazały, że kontrolę astmy uzyskano u większej liczby pacjentów stosujących połączenie salmeterolu i flutykazonu propionianu w porównaniu z monoterapią kortykosteroidem wziewnym. Co więcej, odpowiednia kontrola choroby została osiągnięta przy zastosowaniu niższej dawki kortykosteroidu.⁵

Istotnym parametrem oceny skuteczności był również czas do uzyskania kontroli astmy. Dobra kontrola astmy przy stosowaniu połączenia salmeterolu i flutykazonu propionianu została osiągnięta znacznie szybciej niż w przypadku monoterapii kortykosteroidem wziewnym. Czas leczenia do osiągnięcia pierwszego tygodnia dobrze kontrolowanej astmy u 50% pacjentów wynosił 16 dni dla terapii skojarzonej w porównaniu do 37 dni dla monoterapii kortykosteroidem.⁶

W grupie pacjentów nie stosujących wcześniej steroidów, czas do uzyskania tygodnia dobrej kontroli astmy wynosił 16 dni w przypadku leczenia połączeniem salmeterolu i flutykazonu propionianu, w porównaniu do 23 dni przy leczeniu wyłącznie kortykosteroidem wziewnym.⁷

Objaśnienia do tabeli: WKS – wziewny kortykosteroid; SABA – krótko działający β2-mimetyk; BDP – beklometazon; FP – flutykazonu propionian. Pierwsza wartość oznacza procent pacjentów, którzy uzyskali dobrą kontrolę astmy (WC – Well Controlled), druga wartość to procent pacjentów z pełną kontrolą astmy (TC – Totally Controlled).⁸

Definicje kontroli astmy w badaniu GOAL:

• Dobra kontrola astmy (WC – Well Controlled): dwa lub mniej dni w tygodniu z objawami o wyniku większym niż 1 wg punktacji objawów (gdzie wynik 1 oznacza objawy występujące przez krótki okres w ciągu dnia), stosowanie krótko działających β2-mimetyków (SABA) przez dwa dni lub mniej i nie więcej niż cztery razy w tygodniu, poporanne szczytowe przepływy wydechowe na poziomie co najmniej 80% wartości należnej, brak nocnych przebudzeń, brak zaostrzeń oraz brak działań niepożądanych zmuszających do modyfikacji leczenia.⁹
• Pełna kontrola astmy (TC – Totally Controlled): całkowity brak objawów, brak konieczności stosowania krótko działających β2-mimetyków (SABA), poranne szczytowe przepływy wydechowe na poziomie co najmniej 80% wartości należnej, brak nocnych przebudzeń, brak zaostrzeń oraz brak działań niepożądanych zmuszających do zmiany leczenia.¹⁰

Badanie tolerancji podwójnej dawki

Przeprowadzono również podwójnie ślepe, randomizowane badanie z udziałem 318 pacjentów w wieku 18 lat i starszych z astmą przewlekłą, którego celem była ocena bezpieczeństwa stosowania i tolerancji dwukrotnie zwiększonej dawki produktu zawierającego salmeterol i flutykazonu propionian (dwie inhalacje, dwa razy na dobę) przez okres 2 tygodni.¹¹

Wyniki badania wykazały, że podwojenie dawki preparatu przez 14 dni powodowało nieznaczne zwiększenie częstości występowania działań niepożądanych związanych z β-agonistami, takich jak:

• drżenia mięśniowe: 1 pacjent (1%) w grupie podwójnej dawki vs 0 w grupie standardowej
• kołatanie serca: 6 pacjentów (3%) vs 1 pacjent (<1%)
• skurcze mięśni: 6 pacjentów (3%) vs 1 pacjent (<1%)

Jednocześnie częstość występowania działań niepożądanych związanych ze stosowaniem wziewnych kortykosteroidów pozostała porównywalna między grupami:

• grzybica jamy ustnej: 6 pacjentów (6%) vs 16 pacjentów (8%)
• chrypka: 2 pacjentów (2%) vs 4 pacjentów (2%)

Powyższe dane wskazują, że nieznaczne zwiększenie częstości występowania działań niepożądanych związanych z β-agonistami powinno być brane pod uwagę przez lekarza, jeśli rozważane jest podwojenie dawki produktu zawierającego salmeterol i flutykazonu propionian u dorosłych pacjentów wymagających dodatkowego, krótkotrwałego (do 14 dni) leczenia kortykosteroidami.<sup data-drug="Comboterol" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie wykazało, że stosowanie podwójnej dawki produktu zawierającego salmeterol i flutykazonu propionian w postaci zawiesiny podawanej drogą wziewną (każdej z dostępnych mocy) przez 14 dni powodowało nieznaczne zwiększenie częstości występowania zdarzeń niepożądanych związanych ze stosowaniem β-agonisty (drżenia mięśniowe: 1 pacjent [1%] vs 0, kołatanie serca: 6 [3%] vs 1 [<1%], skurcze mięśni: 6 [3%] vs 1 [12

Badanie SMART

Wieloośrodkowe badanie kliniczne dotyczące stosowania salmeterolu w astmie (Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial, SMART) było dużym, wieloośrodkowym badaniem klinicznym trwającym 28 tygodni, przeprowadzonym w Stanach Zjednoczonych. Badanie miało charakter randomizowany, podwójnie zaślepiony, kontrolowany placebo i obejmowało dwie równoległe grupy pacjentów z astmą oskrzelową:

• Grupę otrzymującą salmeterol (50 mikrogramów dwa razy na dobę) dodatkowo do standardowego leczenia astmy (13 176 pacjentów)
• Grupę otrzymującą placebo dodatkowo do standardowego leczenia astmy (13 179 pacjentów)

Do badania kwalifikowano pacjentów w wieku powyżej 12 lat, którzy stosowali wcześniej leki przeciwastmatyczne (z wyjątkiem długo działających β2-mimetyków). Stosowanie wziewnych glikokortykosteroidów było odnotowywane na początku badania, ale nie stanowiło warunku koniecznego dla udziału w badaniu. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była suma liczby zgonów związanych z układem oddechowym oraz liczby stanów zagrożenia życia związanych z układem oddechowym.¹³

Wyniki badania SMART w zakresie pierwszorzędowych punktów końcowych przedstawiały się następująco:

Szczególnie istotne statystycznie (na poziomie 95%) okazało się zwiększone ryzyko występowania punktów końcowych u pacjentów pochodzenia afroamerykańskiego.¹⁴

Analiza drugorzędowych punktów końcowych według statusu stosowania wziewnych glikokortykosteroidów na początku badania wykazała następujące rezultaty:

* Brak możliwości analizy statystycznej, ponieważ liczba zdarzeń w grupie placebo wynosi 0.

Wśród drugorzędowych punktów końcowych, znamienność statystyczną na poziomie 95% osiągnęła suma zgonów związanych z astmą oraz zdarzeń zagrażających życiu w grupie pacjentów niestosujących wziewnych glikokortykosteroidów.¹⁵

Badania u dzieci i młodzieży

Badanie SAM101667 przeprowadzone u 158 dzieci w wieku od 6 do 16 lat z objawami astmy wykazało, że stosowanie salmeterolu w skojarzeniu z flutykazonu propionianem jest równie skuteczne w zakresie kontroli objawów astmy i poprawy czynności płuc jak podwojenie dawki samego flutykazonu propionianu. Należy jednak zaznaczyć, że badanie to nie było ukierunkowane na ocenę wpływu terapii na częstość występowania zaostrzeń choroby.¹⁶