Właściwości farmakodynamiczne leku Clexane

Enoksaparyna sodowa, substancja czynna preparatu Clexane, jest heparyną drobnocząsteczkową o średniej masie cząsteczkowej wynoszącej około 4500 daltonów. Jej podstawową cechą farmakodynamiczną jest wyraźne rozdzielenie aktywności przeciwzakrzepowej i przeciwkrzepliwej standardowej heparyny. Produkt leczniczy należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki przeciwzakrzepowe z grupy heparyn, kod ATC: B01AB05.¹

Podstawowe mechanizmy działania

Enoksaparyna sodowa charakteryzuje się wysoką aktywnością przeciwko czynnikowi Xa krzepnięcia krwi (anty-Xa), osiągającą wartość około 100 j.m./mg, przy jednoczesnej niskiej aktywności przeciwko czynnikowi IIa (anty-IIa) lub przeciwtrombinowej (około 28 j.m./mg). Stosunek tych aktywności wynosi 3,6. Działanie przeciwzakrzepowe enoksaparyny zachodzi przy udziale antytrombiny III (ATIII), co w rezultacie prowadzi do działania przeciwzakrzepowego u ludzi.²

Dodatkowe właściwości przeciwzakrzepowe i przeciwzapalne

Poza podstawową aktywnością anty-Xa i anty-IIa, enoksaparyna wykazuje dodatkowe właściwości przeciwzakrzepowe i przeciwzapalne, które zostały potwierdzone zarówno w badaniach z udziałem zdrowych ochotników i pacjentów, jak i w modelach nieklinicznych. Obejmują one:

• Zahamowanie zależne od ATIII innych czynników krzepnięcia, w tym czynnika VIIa
• Indukcję uwalniania endogennego inhibitora zależnej od czynnika tkankowego drogi krzepnięcia (TFPI – Tissue Factor Pathway Inhibitor)
• Zmniejszenie uwalniania czynnika von Willebranda (vWF) ze śródbłonka naczyniowego do krwioobiegu

Czynniki te wspólnie przyczyniają się do całościowego działania przeciwzakrzepowego enoksaparyny sodowej.³

Wpływ na parametry krzepnięcia

Przy zastosowaniu w dawkach profilaktycznych, enoksaparyna sodowa nie wpływa w sposób istotny na wartość czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT). W przypadku stosowania dawek terapeutycznych, wartość aPTT może ulec wydłużeniu o 1,5–2,2 razy w stosunku do czasu kontrolnego przy maksymalnej aktywności leku.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Profilaktyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po zabiegach ortopedycznych

Rozszerzona profilaktyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po operacjach ortopedycznych została oceniona w badaniu z podwójnie ślepą próbą u pacjentów poddanych operacji alloplastyki stawu biodrowego. W badaniu uczestniczyło 179 pacjentów bez żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, którzy początkowo otrzymywali enoksaparynę sodową w dawce 4000 j.m. (40 mg) podskórnie podczas hospitalizacji. Pacjentów tych zrandomizowano do dwóch grup:

• Grupa otrzymująca enoksaparynę sodową 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę podskórnie (n=90)
• Grupa otrzymująca placebo (n=89)

Leczenie kontynuowano przez 3 tygodnie po wypisaniu ze szpitala. Wyniki badania wykazały, że częstość występowania zakrzepicy żył głębokich podczas stosowania przedłużonej profilaktyki była istotnie niższa w grupie otrzymującej enoksaparynę sodową w porównaniu z grupą placebo. Co istotne, nie odnotowano przypadków zatorowości płucnej ani poważnych krwawień.⁵

Leczenie niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST

Skuteczność enoksaparyny w tym wskazaniu potwierdzono w dużym wieloośrodkowym badaniu z podwójnie ślepą próbą, w którym uczestniczyło 3171 pacjentów przyjętych w ostrej fazie niestabilnej dławicy piersiowej bądź z zawałem mięśnia sercowego bez załamka Q. Pacjentów losowo przydzielono do dwóch grup:

• Enoksaparyna sodowa w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie co 12 godzin
• Heparyna niefrakcjonowana podawana dożylnie w dawce skorygowanej na podstawie wartości aPTT

W obu przypadkach leczenie stosowano w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym (w dawce od 100 do 325 mg raz na dobę). Pacjenci byli hospitalizowani przez co najmniej 2 doby, ale nie dłużej niż 8 dni, do momentu uzyskania stabilizacji klinicznej, rewaskularyzacji lub wypisu. Obserwacja pacjentów trwała do 30. dnia.⁶

Wyniki badania wykazały, że w porównaniu z heparyną niefrakcjonowaną, enoksaparyna sodowa istotnie redukowała połączoną częstość występowania nawrotów dławicy piersiowej, zawału mięśnia sercowego oraz zgonu. Wartość ta zmniejszyła się z 19,8% do 16,6% (redukcja ryzyka względnego o 16,2%) w 14. dniu. Redukcja połączonej częstości występowania tych zdarzeń utrzymywała się po 30 dniach (z 23,3% do 19,8%, redukcja ryzyka względnego o 15%).⁷

Nie odnotowano istotnych różnic pod względem występowania poważnych krwotoków, choć zaobserwowano częstsze krwawienia w miejscu wstrzyknięcia podskórnego enoksaparyny.⁸

Leczenie świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST

Skuteczność enoksaparyny w tym wskazaniu oceniono w dużym, wieloośrodkowym badaniu obejmującym 20 479 pacjentów z zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST, kwalifikujących się do leczenia fibrynolitycznego. Pacjentów zrandomizowano do dwóch grup:

• Enoksaparyna sodowa w pojedynczym szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) w dawce 3000 j.m. (30 mg), a następnie dawka 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie, kontynuowana we wstrzyknięciach podskórnych w dawce 100 j.m./kg mc. co 12 godzin
• Heparyna niefrakcjonowana dożylnie w dawce dostosowanej do wartości aPTT przez 48 godzin

Wszyscy pacjenci otrzymywali również leczenie kwasem acetylosalicylowym przez co najmniej 30 dni. Dawkowanie enoksaparyny sodowej było modyfikowane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u osób w podeszłym wieku (≥75 lat). Wstrzyknięcia podskórne enoksaparyny podawano do czasu wypisu ze szpitala lub przez maksymalnie osiem dni (w zależności od tego, co nastąpiło wcześniej).⁹

W badaniu 4716 pacjentów poddano zabiegowi przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) przy wspomagającym leczeniu przeciwzakrzepowym z zastosowaniem badanego leku podawanego metodą ślepej próby. W przypadku pacjentów otrzymujących enoksaparynę sodową, zabieg PCI wykonywano w trakcie leczenia tym produktem według ustalonego schematu:

• Bez dodatkowej dawki, jeśli ostatnią dawkę podskórną podano mniej niż 8 godzin przed napełnieniem balonu
• Z szybkim wstrzyknięciem dożylnym (bolus) dawki 30 j.m./kg mc. (0,3 mg/kg mc.) enoksaparyny sodowej, jeśli ostatnią dawkę podskórną podano więcej niż 8 godzin przed wypełnieniem balonu

Wyniki badania wykazały, że w porównaniu z heparyną niefrakcjonowaną, enoksaparyna sodowa istotnie redukowała częstość występowania złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego (obejmującego zgon z dowolnej przyczyny lub ponowny zawał mięśnia sercowego) w okresie 30 dni po randomizacji. Częstość ta wyniosła 9,9% w grupie enoksaparyny w porównaniu z 12,0% w grupie heparyny niefrakcjonowanej, co odpowiada redukcji ryzyka względnego o 17% (p<0,001).<sup data-drug="Clexane" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="4716 pacjentów poddano zabiegowi przezskórnej interwencji wieńcowej przy wspomagającym leczeniu przeciwzakrzepowym z zastosowaniem badanego leku podawanego metodą ślepej próby. Mianowicie w przypadku pacjentów otrzymujących enoksaparynę sodową zabieg PCI wykonywano w trakcie leczenia tym produktem leczniczym (bez zmiany leczenia), z zastosowaniem schematu ustalonego we wcześniejszych badaniach, tj. bez dodatkowej dawki, jeśli ostatnią dawkę podskórną podano mniej niż 8 godzin przed napełnieniem balonu, natomiast z szybkim wstrzyknięciem dożylnym (bolus) dawki 30 j.m./kg mc. (0,3 mg/kg mc.) enoksaparyny sodowej, jeśli ostatnią dawkę podskórną podano więcej niż 8 godzin przed wypełnieniem balonu. […] W porównaniu z heparyną niefrakcjonowaną, enoksaparyna sodowa istotnie redukowała częstość występowania złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego, który obejmował zgon z dowolnej przyczyny lub ponowny zawał mięśnia sercowego w okresie pierwszych 30 dni po randomizacji [9,9% w grupie enoksaparyny sodowej w porównaniu z 12,0% w grupie heparyny niefrakcjonowanej] z redukcją ryzyka względnego o 17% (p10

Korzyści z leczenia enoksaparyną sodową były widoczne już po 48 godzinach – zaobserwowano wtedy redukcję o 35% ryzyka względnego wystąpienia ponownego zawału mięśnia sercowego w porównaniu ze stosowaniem heparyny niefrakcjonowanej (p<0,001). Korzystny wpływ enoksaparyny na pierwszorzędowy punkt końcowy utrzymywał się we wszystkich kluczowych podgrupach, w tym wyróżnionych na podstawie:

• Wieku
• Płci
• Lokalizacji zawału
• Cukrzycy w wywiadzie
• Wcześniejszego zawału mięśnia sercowego
• Typu podanego leku fibrynolitycznego
• Czasu do rozpoczęcia leczenia badanym lekiem

Istotne korzyści z leczenia enoksaparyną sodową w porównaniu z heparyną niefrakcjonowaną zaobserwowano zarówno u pacjentów poddanych zabiegowi przezskórnej interwencji wieńcowej (redukcja ryzyka względnego o 23%), jak i u pacjentów leczonych zachowawczo (redukcja ryzyka względnego o 15%, p=0,27 dla interakcji).<sup data-drug="Clexane" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Korzyści z leczenia enoksaparyną sodową, wyraźnie widoczne w odniesieniu do szeregu punktów końcowych dotyczących skuteczności, pojawiały się po 48 godzinach – w tym czasie zaobserwowano redukcję o 35% ryzyka względnego wystąpienia ponownego zawału mięśnia sercowego w porównaniu ze stosowaniem heparyny niefrakcjonowanej (p11

Częstość występowania złożonego punktu końcowego obejmującego zgon, ponowny zawał mięśnia sercowego lub krwotok wewnątrzczaszkowy w okresie 30 dni (miara korzyści klinicznych netto) była istotnie niższa (p<0,0001) w grupie enoksaparyny sodowej (10,1%) w porównaniu z grupą heparyny (12,2%), co odpowiada redukcji ryzyka względnego o 17% na korzyść leczenia enoksaparyną sodową.<sup data-drug="Clexane" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Częstość występowania złożonego punktu końcowego obejmującego zgon, ponowny zawał mięśnia sercowego lub krwotok wewnątrzczaszkowy w okresie 30 dni (miara korzyści klinicznych netto) była istotnie niższa (p12

W zakresie bezpieczeństwa stosowania, częstość występowania poważnego krwawienia w okresie 30 dni była istotnie wyższa (p<0,0001) w grupie enoksaparyny sodowej (2,1%) w porównaniu z grupą heparyny (1,4%). Odnotowano również większą częstość występowania krwawienia z przewodu pokarmowego w grupie enoksaparyny sodowej (0,5%) niż w grupie heparyny (0,1%), natomiast częstość występowania krwawienia wewnątrzczaszkowego była podobna w obu grupach (0,8% w grupie enoksaparyny sodowej w porównaniu z 0,7% w grupie heparyny).<sup data-drug="Clexane" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Częstość występowania poważnego krwawienia w okresie 30 dni była istotnie wyższa (p13

Warto podkreślić, że korzystny wpływ enoksaparyny sodowej na pierwszorzędowy punkt końcowy zaobserwowany w pierwszych 30 dniach utrzymywał się przez 12-miesięczny okres obserwacji.¹⁴

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

Dane dostępne w literaturze wskazują, że stosowanie enoksaparyny sodowej w dawce 4000 j.m. (40 mg) u pacjentów z marskością wątroby (klasy B-C w skali Childa-Pugha) wydaje się być bezpieczne i skuteczne w zapobieganiu zakrzepicy żyły wrotnej. Należy jednak zaznaczyć, że:

• Dane te mogą mieć ograniczenia ze względu na charakter badań opisanych w literaturze
• U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby istnieje zwiększone ryzyko krwawienia
• Nie przeprowadzono formalnych badań oceniających dawkowanie u pacjentów z marskością wątroby (klasy A, B i C w skali Childa-Pugha)

W związku z powyższym, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania enoksaparyny sodowej.¹⁵

Podsumowanie właściwości farmakodynamicznych

Enoksaparyna sodowa, substancja czynna preparatu Clexane, jest heparyną drobnocząsteczkową o wyraźnie rozdzielonej aktywności przeciwzakrzepowej i przeciwkrzepliwej. Wykazuje silne działanie anty-Xa i słabe działanie anty-IIa, co przekłada się na skuteczne i względnie bezpieczne działanie przeciwzakrzepowe. Badania kliniczne potwierdziły jej skuteczność w profilaktyce i leczeniu chorób zakrzepowo-zatorowych, w tym w leczeniu ostrych zespołów wieńcowych. Dodatkowe właściwości przeciwzapalne wzmacniają jej korzystne działanie terapeutyczne w różnych wskazaniach klinicznych.