Właściwości farmakokinetyczne
Clexane 6000 j.m. (60 mg)/0,6 ml

Charakterystyka ogólna właściwości farmakokinetycznych

Ocena właściwości farmakokinetycznych enoksaparyny sodowej opiera się głównie na pomiarze aktywności anty-Xa oraz anty-IIa w osoczu krwi po zastosowaniu zalecanych dawek podawanych podskórnie (pojedynczo lub wielokrotnie) oraz po jednokrotnym podaniu dożylnym. Oznaczenia ilościowe aktywności anty-Xa i anty-IIa przeprowadzane są z wykorzystaniem zwalidowanej metody amidolitycznej. ¹

Biodostępność

Bezwzględna biodostępność enoksaparyny sodowej po wstrzyknięciu podskórnym, określona na podstawie aktywności anty-Xa, wynosi około 100%. ²

Wchłanianie

Enoksaparyna sodowa może być stosowana w różnych dawkach, postaciach oraz schematach dawkowania. Przeciętna maksymalna aktywność anty-Xa w osoczu obserwowana jest po 3-5 godzinach od podskórnego wstrzyknięcia i osiąga następujące wartości w zależności od dawki:

• około 0,2 j.m./ml po dawce 2000 j.m. (20 mg)
• około 0,4 j.m./ml po dawce 4000 j.m. (40 mg)
• około 1,0 j.m./ml po dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.)
• około 1,3 j.m./ml po dawce 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.)

³

W przypadku złożonego schematu dawkowania obejmującego szybkie wstrzyknięcie dożylne (bolus) dawki 3000 j.m. (30 mg), a następnie podskórne podawanie 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) co 12 godzin, uzyskano wstępne maksymalne poziomy aktywności anty-Xa wynoszące 1,16 j.m./ml (n=16) oraz średnią ekspozycję odpowiadającą 88% poziomu w stanie stacjonarnym. Stan stacjonarny osiągany jest w drugim dniu leczenia. ⁴

Farmakokinetyka po wielokrotnym podaniu

Po wielokrotnym podskórnym podaniu zdrowym ochotnikom enoksaparyny w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę lub 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę, stan stacjonarny osiągany jest w 2. dniu leczenia, a średni wskaźnik ekspozycji jest około 15% większy niż w przypadku podania pojedynczej dawki. ⁵

Przy wielokrotnym podskórnym podawaniu enoksaparyny w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę, stan stacjonarny osiągany jest w 3. lub 4. dniu leczenia. Charakteryzuje się on średnią ekspozycją około 65% wyższą niż po podaniu pojedynczej dawki, z maksymalnym stężeniem leku około 1,2 j.m./ml i minimalnym stężeniem około 0,52 j.m./ml. ⁶

Wpływ objętości i stężenia

Objętość wstrzykiwanego produktu leczniczego i stężenie dawki w zakresie 100-200 mg/ml nie wpływają na właściwości farmakokinetyczne produktu u zdrowych ochotników. ⁷

Właściwości farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej wykazują zależność liniową względem zalecanych wielkości dawek, a zmienność wewnątrzosobnicza i międzyosobnicza jest niewielka. Nie obserwuje się kumulacji leku po wielokrotnym podaniu podskórnym. ⁸

Aktywność anty-IIa

Aktywność anty-IIa w osoczu po podskórnym podaniu enoksaparyny jest około 10-krotnie mniejsza w porównaniu do aktywności anty-Xa. Średnia maksymalna aktywność anty-IIa występuje po 3-4 godzinach od wstrzyknięcia podskórnego i osiąga następujące wartości:

• 0,13 j.m./ml po wielokrotnym podaniu dawki 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę
• 0,19 j.m./ml po wielokrotnym podaniu dawki 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę

⁹

Dystrybucja

Objętość dystrybucji aktywności anty-Xa enoksaparyny sodowej wynosi około 4,3 litra i jest zbliżona do objętości krwi. ¹⁰

Metabolizm

Enoksaparyna sodowa metabolizowana jest głównie w wątrobie, gdzie podlega procesom:

• desulfacji (rozerwania wiązań dwusiarczkowych)
• depolimeryzacji

W wyniku tych procesów powstają cząsteczki o mniejszej masie cząsteczkowej i znacznie zmniejszonej aktywności biologicznej. ¹¹

Eliminacja

Enoksaparyna sodowa charakteryzuje się niskim klirensem. Średni klirens anty-Xa w osoczu wynosi 0,74 l/h po podaniu dawki 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) w 6-godzinnej infuzji dożylnej. ¹²

Eliminacja enoksaparyny przebiega jako proces jednofazowy, a okres półtrwania waha się:

• od około 5 godzin po jednokrotnym podaniu podskórnym
• do około 7 godzin po wielokrotnym podaniu leku

¹³

Klirens nerkowy aktywnych produktów rozpadu stanowi około 10% podanej dawki, natomiast całkowite wydalanie nerkowe zarówno aktywnych, jak i nieaktywnych produktów rozpadu wynosi 40% dawki. ¹⁴

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyki populacyjnej enoksaparyny sodowej wykazały, że właściwości farmakokinetyczne tego związku są podobne u pacjentów w podeszłym wieku i osób młodszych z prawidłową czynnością nerek. Jednak, z uwagi na fizjologiczne pogorszenie czynności nerek związane z wiekiem, u osób starszych eliminacja enoksaparyny może być zmniejszona. ¹⁵

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaawansowaną marskością wątroby leczonych enoksaparyną sodową w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę zaobserwowano zmniejszenie maksymalnej aktywności anty-Xa, które było związane ze wzrostem nasilenia zaburzeń czynności wątroby (ocenianych według kategorii w skali Childa-Pugha). Spadek ten był głównie spowodowany zmniejszeniem poziomu antytrombiny III (ATIII) wtórnym do zmniejszonej syntezy ATIII u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. ¹⁶

Zaburzenia czynności nerek

Zaobserwowano liniową współzależność pomiędzy klirensem anty-Xa w osoczu i klirensem kreatyniny w stanie stacjonarnym, co wskazuje na zmniejszenie klirensu enoksaparyny sodowej u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. ¹⁷

Ekspozycja na aktywność anty-Xa w stanie stacjonarnym, wyrażona wartościami AUC, zmienia się w zależności od stopnia zaburzeń czynności nerek:

• Przy łagodnych zaburzeniach (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) – nieznaczne zwiększenie
• Przy umiarkowanych zaburzeniach (klirens kreatyniny 30-50 ml/min) – nieznaczne zwiększenie
• Przy ciężkich zaburzeniach (klirens kreatyniny <30 ml/min) – istotne zwiększenie o około 65%

Powyższe wyniki uzyskano po wielokrotnym podskórnym podaniu enoksaparyny w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę. <sup data-drug="Clexane" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Ekspozycja na aktywność anty-Xa w stanie stacjonarnym, wyrażona w wartościach AUC, ulega nieznacznemu zwiększeniu u osób z łagodnymi (klirens kreatyniny od 50 do 80 ml/min) i umiarkowanymi (klirens kreatyniny od 30 do 50 ml/min) zaburzeniami czynności nerek po wielokrotnym podskórnym podaniu produktu leczniczego w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 18

Hemodializa

Farmakokinetyka enoksaparyny sodowej po dożylnym podaniu pojedynczej dawki jest zbliżona do analogicznych wartości w grupie kontrolnej, jednak pole powierzchni pod krzywą (AUC) jest około dwukrotnie większe. Badania przeprowadzono z zastosowaniem następujących dawek podawanych dożylnie:

• 25 j.m./kg mc. (0,25 mg/kg mc.)
• 50 j.m./kg mc. (0,50 mg/kg mc.)
• 100 j.m./kg mc. (1,0 mg/kg mc.)

¹⁹

Masa ciała

Po wielokrotnym podskórnym podawaniu dawki 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę, średnie wartości AUC odzwierciedlające aktywność anty-Xa nieznacznie zwiększają się w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników z nadwagą (BMI 30–48 kg/m²) w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej o prawidłowej masie ciała. Jednocześnie maksymalny poziom aktywności anty-Xa w osoczu nie ulega zwiększeniu. Obserwuje się również mniejszy klirens skorygowany na masę ciała u pacjentów z otyłością. ²⁰

Przy stosowaniu dawek nieskorygowanych na masę ciała pacjentów, po jednokrotnym podskórnym podaniu dawki 4000 j.m. (40 mg) zaobserwowano:

• zwiększenie ekspozycji na anty-Xa o 52% u kobiet o niskiej masie ciała (<45 kg)
• zwiększenie ekspozycji na anty-Xa o 27% u mężczyzn o niskiej masie ciała (<57 kg)

Powyższe zmiany występowały w porównaniu z wartościami odnotowanymi u zdrowych ochotników o prawidłowej masie ciała. <sup data-drug="Clexane" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W przypadku stosowania dawek nieskorygowanych na masę ciała pacjentów stwierdzono, że po jednokrotnym, podskórnym podaniu dawki 4000 j.m. (40 mg) następuje zwiększenie ekspozycji na anty-Xa o 52% u kobiet o niskiej masie ciała (<45 kg) oraz zwiększenie tej ekspozycji w analogicznej grupie mężczyzn (21

Interakcje farmakokinetyczne

Nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy enoksaparyną sodową a lekami trombolitycznymi przy ich jednoczesnym podawaniu. ²²