Mechanizm działania cyprofloksacyny

Cyprofloksacyna należy do grupy farmakoterapeutycznej fluorochinolonów (kod ATC: J01MA02). Jej działanie bakteriobójcze wynika z hamowania dwóch kluczowych enzymów bakteryjnych: topoizomerazy typu II (gyrazy DNA) oraz topoizomerazy IV. Enzymy te są niezbędne w procesach replikacji, transkrypcji, naprawy oraz rekombinacji DNA bakterii. Poprzez blokowanie tych enzymów, cyprofloksacyna skutecznie uniemożliwia prawidłowe funkcjonowanie komórki bakteryjnej, prowadząc do jej śmierci.¹

Zależności farmakodynamiczne

Skuteczność terapeutyczna cyprofloksacyny opiera się głównie na dwóch istotnych parametrach farmakokinetyczno-farmakodynamicznych. Pierwszym jest zależność między maksymalnym stężeniem leku w osoczu (Cmax) a minimalnym stężeniem hamującym wzrost danego drobnoustroju (MIC). Drugim kluczowym parametrem jest zależność między polem pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC) a wartością MIC dla danego patogenu. Te parametry determinują skuteczność kliniczną terapii.²

Mechanizmy oporności bakteryjnej

Oporność bakterii na cyprofloksacynę może rozwijać się poprzez kilka różnych mechanizmów. W warunkach laboratoryjnych (in vitro) oporność najczęściej powstaje w wyniku wielostopniowych mutacji w genach kodujących docelowe miejsca działania leku: gyrazę DNA oraz topoizomerazę IV. Warto podkreślić, że stopień oporności krzyżowej między cyprofloksacyną a innymi fluorochinolonami charakteryzuje się znaczną zmiennością.³

Pojedyncze mutacje nie zawsze prowadzą do klinicznie istotnej oporności, natomiast wielokrotne mutacje zazwyczaj skutkują opornością kliniczną na wiele lub wszystkie substancje czynne z grupy fluorochinolonów. Dodatkowo bakterie mogą rozwijać mechanizmy oporności polegające na zaburzaniu barier przepuszczalności lub aktywnym usuwaniu leku z wnętrza komórki bakteryjnej. Skuteczność tych mechanizmów w odniesieniu do różnych fluorochinolonów może być zmienna i zależy od właściwości fizykochemicznych poszczególnych substancji oraz ich powinowactwa do układów transportujących.⁴

Wszystkie opisane mechanizmy oporności in vitro występują powszechnie w szczepach klinicznych. Na wrażliwość bakterii na cyprofloksacynę mogą również wpływać mechanizmy oporności, które inaktywują inne antybiotyki. Dotyczy to szczególnie zaburzeń barier przepuszczalności (zjawisko często obserwowane u Pseudomonas aeruginosa) oraz mechanizmów aktywnego usuwania leku z komórki. Stwierdzono także występowanie oporności plazmidowej kodowanej przez geny qnr.⁵

Wartości graniczne wrażliwości mikrobiologicznej

Stężenia graniczne ustalone przez EUCAST (wersja 7.1 obowiązująca od 10.03.2017) oddzielają szczepy wrażliwe od szczepów o średniej wrażliwości, a te z kolei od szczepów opornych na cyprofloksacynę.⁶

Spektrum aktywności przeciwbakteryjnej

Należy podkreślić, że częstość występowania nabytej oporności u różnych gatunków drobnoustrojów może znacząco różnić się w zależności od regionu geograficznego oraz czasu wyizolowania drobnoustroju. W związku z tym, szczególnie w przypadku ciężkich zakażeń, niezwykle istotne jest uwzględnienie lokalnych danych dotyczących oporności bakteryjnej. W sytuacjach wątpliwych, gdy lokalna lekooporność może ograniczać przydatność cyprofloksacyny w leczeniu niektórych zakażeń, zaleca się konsultację z ekspertem w dziedzinie mikrobiologii klinicznej.⁷

Gatunki zwykle wrażliwe na cyprofloksacynę

Poniżej przedstawiono podział poszczególnych gatunków drobnoustrojów według ich wrażliwości na cyprofloksacynę:⁸

Gatunki zwykle wrażliwe

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:

• Bacillus anthracis – skuteczność cyprofloksacyny w leczeniu wąglika została potwierdzona w badaniach na zwierzętach. U ludzi zaleca się stosowanie dawki 500 mg dwa razy na dobę przez dwa miesiące w celu zapobiegania zakażeniu wąglikiem.⁹

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:

• Aeromonas spp. – wykazują dobrą wrażliwość na cyprofloksacynę
• Brucella spp. – skuteczne w leczeniu brucelozy
• Citrobacter koseri – wrażliwe na cyprofloksacynę w przeciwieństwie do niektórych innych gatunków Citrobacter
• Francisella tularensis – czynnik etiologiczny tularemii
• Haemophilus ducreyi – wrażliwy na działanie cyprofloksacyny
• Haemophilus influenzae* – skuteczność potwierdzona klinicznie
• Legionella spp. – w tym Legionella pneumophila odpowiedzialna za legionelozę
• Moraxella catarrhalis* – skuteczność potwierdzona klinicznie
• Neisseria meningitidis – wrażliwa na cyprofloksacynę
• Pasteurella spp. – w tym patogeny odpowiedzialne za zakażenia po ugryzieniach zwierząt
• Salmonella spp.* – skuteczność potwierdzona klinicznie
• Shigella spp.* – skuteczność potwierdzona klinicznie
• Vibrio spp. – w tym Vibrio cholerae
• Yersinia pestis – czynnik etiologiczny dżumy

Bakterie beztlenowe:

• Mobiluncus – wykazuje wrażliwość na cyprofloksacynę

Inne bakterie:

• Chlamydia trachomatis($) – wykazuje naturalną średnią wrażliwość
• Chlamydia pneumoniae($) – wykazuje naturalną średnią wrażliwość
• Mycoplasma hominis($) – wykazuje naturalną średnią wrażliwość
• Mycoplasma pneumoniae($) – wykazuje naturalną średnią wrażliwość

Gatunki, wśród których może wystąpić problem oporności nabytej

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:

• Enterococcus faecalis($) – wykazuje zmienną wrażliwość
• Staphylococcus spp.*(2) – szczepy metycylinooporne S. aureus są bardzo często oporne na fluorochinolony. Współczynnik oporności na metycylinę wśród wszystkich gatunków gronkowca wynosi około 20-50%, przy czym jest on zwykle wyższy u szczepów izolowanych z zakażeń szpitalnych¹⁰

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:

• Acinetobacter baumannii+ – współczynnik oporności ≥50% w jednym lub więcej krajach UE
• Burkholderia cepacia+ – współczynnik oporności ≥50% w jednym lub więcej krajach UE
• Campylobacter spp.+ – współczynnik oporności ≥50% w jednym lub więcej krajach UE
• Citrobacter freundii* – skuteczność potwierdzona klinicznie
• Enterobacter aerogenes – wykazuje zmienną wrażliwość
• Enterobacter cloacae* – skuteczność potwierdzona klinicznie
• Escherichia coli* – skuteczność potwierdzona klinicznie
• Klebsiella oxytoca – wykazuje zmienną wrażliwość
• Klebsiella pneumoniae* – skuteczność potwierdzona klinicznie
• Morganella morganii* – skuteczność potwierdzona klinicznie
• Neisseria gonorrhoeae* – skuteczność potwierdzona klinicznie
• Proteus mirabilis* – skuteczność potwierdzona klinicznie
• Proteus vulgaris* – skuteczność potwierdzona klinicznie
• Providencia spp. – wykazuje zmienną wrażliwość
• Pseudomonas aeruginosa* – skuteczność potwierdzona klinicznie
• Pseudomonas fluorescens – wykazuje zmienną wrażliwość
• Serratia marcescens* – skuteczność potwierdzona klinicznie

Bakterie beztlenowe:

• Peptostreptococcus spp. – wykazują zmienną wrażliwość
• Propionibacterium acnes – wykazuje zmienną wrażliwość

Gatunki oporne na cyprofloksacynę

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:

• Actinomyces – naturalnie oporne na cyprofloksacynę
• Enterococcus faecium – wysoka oporność naturalna
• Listeria monocytogenes – naturalnie oporna na cyprofloksacynę

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:

• Stenotrophomonas maltophilia – naturalnie oporna na cyprofloksacynę

Bakterie beztlenowe:

• Z wyjątkiem wymienionych wcześniej, większość bakterii beztlenowych wykazuje oporność na cyprofloksacynę

Inne bakterie:

• Mycoplasma genitalium – naturalnie oporne
• Ureaplasma urealitycum – naturalnie oporne

* Wykazano skuteczność kliniczną wrażliwych szczepów w zatwierdzonych wskazaniach do stosowania.¹¹

+ Współczynnik oporności ≥50% w jednym lub więcej krajach UE.¹²

($) Naturalna średnia wrażliwość bakterii bez nabytych mechanizmów oporności.¹³