Właściwości farmakodynamiczne kaspofunginy

Kaspofungina, należąca do grupy farmakoterapeutycznej innych leków przeciwgrzybiczych do stosowania ogólnego (kod ATC: J02AX04), wykazuje szerokie spektrum działania przeciwgrzybiczego zarówno na szczepy z rodzaju Candida, jak i Aspergillus. Substancja ta została starannie przebadana w warunkach klinicznych, potwierdzając jej skuteczność w leczeniu wielu różnych typów zakażeń grzybiczych, w tym inwazyjnej kandydozy, inwazyjnej aspergilozy oraz w terapii empirycznej u pacjentów z gorączką i neutropenią.¹

Mechanizm działania

Octan kaspofunginy jest półsyntetycznym lipopeptydem (echinokandyna) syntetyzowanym z produktu fermentacji Glarea lozoyensis. Główny mechanizm działania kaspofunginy polega na hamowaniu syntezy beta-(1,3)-D-glukanu, który jest istotnym składnikiem ściany komórkowej wielu grzybów strzępkowych i drożdżaków. Warto podkreślić, że beta-(1,3)-D-glukan nie występuje w komórkach ssaków, co zapewnia selektywność działania leku wobec komórek grzybów.²

Badania in vitro oraz in vivo wykazały, że kaspofungina działa grzybobójczo na drożdżaki z rodzaju Candida. W przypadku grzybów z rodzaju Aspergillus, ekspozycja na kaspofunginę prowadzi do rozpadu i śmierci części szczytowej grzybni oraz miejsc jej rozgałęziania, czyli obszarów, gdzie następuje wzrost komórek i ich podział.³

Spektrum działania przeciwgrzybiczego

Kaspofungina wykazuje szerokie spektrum działania przeciwgrzybiczego, obejmując wiele klinicznie istotnych patogenów, co zostało potwierdzone w badaniach in vitro. Lek jest aktywny wobec następujących gatunków z rodzaju Aspergillus:

• Aspergillus fumigatus (N = 75)
• Aspergillus flavus (N = 111)
• Aspergillus niger (N = 31)
• Aspergillus nidulans (N = 8)
• Aspergillus terreus (N = 52)
• Aspergillus candidus (N = 3)

Ponadto, kaspofungina wykazuje działanie przeciw licznym gatunkom z rodzaju Candida, w tym:

• Candida albicans (N = 1032)
• Candida dubliniensis (N = 100)
• Candida glabrata (N = 151)
• Candida guilliermondii (N = 67)
• Candida kefyr (N = 62)
• Candida krusei (N = 147)
• Candida lipolytica (N = 20)
• Candida lusitaniae (N = 80)
• Candida parapsilosis (N = 215)
• Candida rugosa (N = 1)
• Candida tropicalis (N = 258)

Lek jest skuteczny również przeciw izolatom grzybów z wieloma mutacjami transportowymi (powodującymi oporność na wiele leków), a także izolatom grzybów z nabytą lub naturalną opornością na flukonazol, amfoterycynę B i na 5-flucytozynę.⁴

Metody badania wrażliwości

Badania wrażliwości na kaspofunginę przeprowadzono zgodnie ze zmodyfikowanymi metodami Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI, znanym wcześniej jako National Committee for Clinical Laboratory Standards [NCCLS]) M38-A2 (dla gatunków z rodzaju Aspergillus) i M27-A3 (dla gatunków z rodzaju Candida).⁵

Standaryzowane techniki badania wrażliwości drożdżaków zostały ustalone przez EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing). Wartości graniczne EUCAST dla kaspofunginy nie zostały jeszcze ustalone ze względu na znaczne różnice międzylaboratoryjne w zakresach minimalnego stężenia hamującego (MIC). Zamiast wartości granicznych przyjmuje się, że izolaty Candida wrażliwe zarówno na anidulafunginę, jak i na mykafunginę, będą wrażliwe również na kaspofunginę. Podobnie, izolaty C. parapsilosis o pośredniej wrażliwości na anidulafunginę i mykafunginę można uznać za pośrednio wrażliwe na kaspofunginę.⁶

Mechanizmy oporności

U niewielkiej liczby pacjentów zidentyfikowano w trakcie leczenia izolaty drożdżaków z rodzaju Candida o zmniejszonej wrażliwości na kaspofunginę. Zaobserwowano wartości MIC kaspofunginy > 2 mg/l (zwiększenie wartości MIC czterokrotne do trzydziestokrotnego) przy zastosowaniu standaryzowanej techniki oznaczania wartości MIC, zatwierdzonej przez CLSI. Zidentyfikowany mechanizm powstawania oporności to mutacje w genach FKS1 i (lub) FKS2 (dla C. glabrata). Przypadki te wiązały się z gorszymi wynikami klinicznymi. ^{2 mg/l (zwiększenie wartości MIC czterokrotne do trzydziestokrotnego) przy zastosowaniu standaryzowanej techniki oznaczania wartości MIC, zatwierdzonej przez CLSI). Zidentyfikowany mechanizm powstawania oporności to mutacje w genach FKS1 i (lub) FKS2 (dla C. glabrata). Przypadki te wiązały się ze złymi wynikami klinicznymi.”>7}

Stwierdzono powstawanie oporności na kaspofunginę u gatunków z rodzaju Aspergillus w warunkach in vitro. Podczas ograniczonego stosowania klinicznego obserwowano powstawanie oporności na kaspofunginę u pacjentów z inwazyjną aspergilozą, jednak mechanizm powstawania tej oporności nie został w pełni wyjaśniony. Przypadki oporności na kaspofunginę różnych klinicznych izolatów Aspergillus występują rzadko. W przypadku Candida oporność na kaspofunginę zależy od gatunku lub obszaru geograficznego.⁸

Badania kliniczne i skuteczność terapeutyczna

Inwazyjna kandydoza u dorosłych pacjentów

Skuteczność kaspofunginy w leczeniu inwazyjnej kandydozy została potwierdzona w dwóch kluczowych badaniach klinicznych. W pierwszym badaniu porównującym kaspofunginę z amfoterycyną B wzięło udział 239 pacjentów. Najczęściej rozpoznawano kandydemię (77%, N = 186) oraz zapalenie otrzewnej wywołane przez Candida (8%, N = 19). Z badania wykluczono pacjentów z wywołanym przez Candida zapaleniem wsierdzia, zapaleniem szpiku kostnego lub zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych.⁹

Kaspofunginę stosowano w dawce 50 mg raz na dobę, po podaniu dawki nasycającej 70 mg, natomiast amfoterycyna B była podawana w dawce 0,6-0,7 mg/kg mc./dobę u pacjentów bez neutropenii lub 0,7-1,0 mg/kg mc./dobę u pacjentów z neutropenią. Średni czas trwania terapii dożylnej wynosił 11,9 dni (zakres 1-28 dni).¹⁰

Odpowiedź uznawano za korzystną w przypadku jednoczesnego ustąpienia objawów i wyeliminowania zakażenia Candida w badaniach mikrobiologicznych. W podstawowej analizie skuteczności (analiza MITT) po zakończeniu leczenia dożylnego wskaźniki korzystnej odpowiedzi na leczenie inwazyjnej kandydozy były porównywalne dla kaspofunginy (73% [80/109]) i amfoterycyny B (62% [71/115]) (% różnicy 12,7 [95,6% CI, od -0,7 do 26,0]).¹¹

Wśród pacjentów z kandydemią wskaźniki korzystnej odpowiedzi po zakończeniu leczenia dożylnego były porównywalne dla kaspofunginy (72% [66/92]) i amfoterycyny B (63% [59/94]) (% różnicy 10,0 [95% CI od -4,5 do 24,5]). Wskaźniki korzystnej odpowiedzi u pacjentów z neutropenią wynosiły 50% (7/14) w grupie pacjentów otrzymujących kaspofunginę oraz 40% (4/10) w grupie pacjentów otrzymujących amfoterycynę B.¹²

W drugim badaniu pacjenci z inwazyjną kandydozą otrzymywali kaspofunginę w dawce 50 mg/dobę (po podaniu dawki nasycającej 70 mg w dniu 1) lub kaspofunginę w dawce 150 mg/dobę. W tym badaniu dawka kaspofunginy była podawana w ciągu 2 godzin, zamiast rutynowo stosowanego wlewu 1-godzinnego. Z udziału w badaniu wykluczono pacjentów z podejrzeniem zapalenia wsierdzia, zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych lub zapalenia szpiku kostnego wywołanego przez Candida, a także pacjentów opornych na wcześniej stosowane leki przeciwgrzybicze oraz pacjentów z neutropenią (liczba tych ostatnich była ograniczona do 8).¹³

Na koniec okresu leczenia kaspofunginą stwierdzono ogólnie korzystne wyniki odpowiedzi, które były podobne w 2 grupach leczenia: 72% (73/102) dla dawki 50 mg i 78% (74/95) dla dawki 150 mg (różnica 6,3% [95% CI -5,9, 18,4]).¹⁴

Inwazyjna aspergiloza u dorosłych pacjentów

Skuteczność kaspofunginy w leczeniu inwazyjnej aspergilozy oceniano w otwartym nieporównawczym badaniu obejmującym 69 dorosłych pacjentów (18-80 lat). U większości uczestników występowały poważne choroby podstawowe, takie jak nowotwory złośliwe układu krwiotwórczego (N = 24), stan po przeszczepie allogenicznym szpiku kostnego lub komórek macierzystych (N = 18), po przeszczepie narządu (N = 8) i inne. Warunkiem udziału w badaniu była oporność na standardowe terapie przeciwgrzybicze (84% pacjentów) lub brak tolerancji tych terapii (16% pacjentów).¹⁵

Do rozpoznania inwazyjnej aspergilozy oraz określenia odpowiedzi na leczenie zastosowano ścisłe kryteria opracowane według Mycoses Study Group Criteria. Odpowiedź klasyfikowano jako korzystną w przypadku znamiennej klinicznie poprawy w badaniu radiologicznym oraz ustępowania objawów podmiotowych i przedmiotowych. Średni czas trwania terapii wyniósł 33,7 dnia (zakres 1-162 dni).¹⁶

W ocenie niezależnego zespołu ekspertów, u 41% (26/63) pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę kaspofunginy, wystąpiła korzystna odpowiedź. W grupie pacjentów, którzy przyjmowali kaspofunginę przez ponad 7 dni, korzystną odpowiedź na leczenie stwierdzono w 50% przypadków (26/52). Wskaźnik pozytywnych odpowiedzi u pacjentów wykazujących oporność lub nietolerancję na wcześniejsze terapie wyniósł odpowiednio 36% (19/53) i 70% (7/10).¹⁷

U pacjentów z chorobą płucną i pozapłucną wskaźniki odpowiedzi wyniosły odpowiednio 47% (21/45) i 28% (5/18). Korzystną odpowiedź na leczenie uzyskano u 2 z 8 pacjentów z infekcją pozapłucną, u których występowała również potwierdzona, prawdopodobna lub przypuszczalna infekcja ośrodkowego układu nerwowego.¹⁸

Leczenie empiryczne u dorosłych pacjentów z gorączką i neutropenią

W dużym badaniu klinicznym obejmującym 1111 pacjentów z utrzymującą się gorączką i neutropenią porównano skuteczność kaspofunginy (50 mg/dobę z dawką nasycającą 70 mg) z liposomalną amfoterycyną B (3,0 mg/kg/dzień). Pacjenci zakwalifikowani do badania zostali poddani chemioterapii w celu leczenia nowotworu lub przeszczepu komórek macierzystych hematopoezy i zgłosili się z neutropenią (<500 komórek/mm³ przez 96 godzin) i gorączką (>38,0°C) bez odpowiedzi na pozajelitową terapię przeciwbakteryjną trwającą ≥96 godzin.<sup data-drug="Caspofungin Adamed" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Do badania klinicznego zakwalifikowano łącznie 1111 pacjentów z utrzymującą się gorączką i neutropenią, którym raz na dobę podawano albo 50 mg kaspofunginy, poprzedzone dawką nasycającą 70 mg, albo liposomalną amfoterycynę B w dawce 3,0 mg/kg/dzień. Pacjenci spełniający kryteria kwalifikacyjne zostali poddani chemioterapii w celu leczenia nowotworu lub przeszczepu komórek macierzystych hematopoezy oraz zgłosili się z neutropenią (38,0°C) bez odpowiedzi na pozajelitową terapię przeciwbakteryjną trwającą ≥96 godzin.”>19

Leczenie pacjentów zaplanowano maksymalnie do chwili upływu 72 godzin od ustąpienia neutropenii, jednak nie dłużej niż przez 28 dni. Pacjenci z udokumentowanym zakażeniem grzybiczym mogli być leczeni dłużej. Jeśli produkt leczniczy był dobrze tolerowany, ale gorączka u pacjenta nie ustępowała, a stan kliniczny się pogarszał po 5 dniach leczenia, dawka badanego produktu leczniczego mogła zostać zwiększona do 70 mg kaspofunginy/dobę (13,3% leczonych pacjentów) lub do 5,0 mg liposomalnej amfoterycyny B/kg/dobę (14,3% leczonych pacjentów).²⁰

W zmodyfikowanej analizie skuteczności zgodnej z intencją leczenia (MITT) pod względem ogólnej pozytywnej odpowiedzi oceniono 1095 pacjentów. Skuteczność kaspofunginy (33,9%) była taka sama jak liposomalnej amfoterycyny B (33,7%) [różnica odsetka 0,2 (95,2% CI od -5,6 do 6,0)].²¹

Uznanie wystąpienia ogólnie pozytywnej odpowiedzi wymagało spełnienia wszystkich 5 następujących kryteriów:

1. Zakończone powodzeniem leczenie dowolnego zakażenia grzybiczego stwierdzonego podczas wizyty wyjściowej (kaspofungina 51,9% [14/27], liposomalna amfoterycyna B 25,9% [7/27]).
2. Brak przełomowych zakażeń grzybiczych w czasie podawania badanego produktu leczniczego lub w ciągu 7 dni po zakończeniu leczenia (kaspofungina 94,8% [527/556], liposomalna amfoterycyna B 95,5% [515/539]).
3. Przeżycie przez 7 dni po zakończeniu leczenia objętego badaniem (kaspofungina 92,6% [515/556], liposomalna amfoterycyna B 89,2% [481/539]).
4. Brak przerwania leczenia badanym produktem leczniczym z powodu jego toksyczności lub braku skuteczności (kaspofungina 89,7% [499/556], liposomalna amfoterycyna B 85,5% [461/539]).
5. Ustąpienie gorączki w czasie trwania neutropenii (kaspofungina 41,2% [229/556], liposomalna amfoterycyna B 41,4% [223/539]).

Wskaźniki odpowiedzi na kaspofunginę i liposomalną amfoterycynę B w odniesieniu do zakażeń występujących w momencie włączania do badania, wywołanych przez grzyby z rodzaju Aspergillus, wyniosły odpowiednio 41,7% (5/12) i 8,3% (1/12), natomiast wywołanych przez grzyby z rodzaju Candida — 66,7% (8/12) i 41,7% (5/12).²²

U pacjentów należących do grupy przyjmującej kaspofunginę wystąpiły zakażenia przełomowe wywołane przez następujące, rzadko spotykane drożdżaki i pleśnie: Trichosporon species (1), Fusarium species (1), Mucor species (1) i Rhizopus species (1).²³

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania kaspofunginy u dzieci i młodzieży w wieku od 3 miesięcy do 17 lat oceniano w dwóch wieloośrodkowych badaniach prospektywnych. Projekt badania, kryteria diagnostyczne oraz kryteria oceny skuteczności były podobne jak w odpowiednich badaniach prowadzonych z udziałem pacjentów dorosłych.²⁴

Pierwsze badanie obejmowało 82 pacjentów w wieku od 2 do 17 lat i było randomizowanym badaniem z podwójnie ślepą próbą, porównującym kaspofunginę (50 mg/m², podawana dożylnie raz na dobę po podaniu 1. dnia dawki nasycającej 70 mg/m², nieprzekraczającej 70 mg na dobę) z liposomalną amfoterycyną B (3 mg/kg, podawana dożylnie raz na dobę) w układzie leczenia 2:1 (56 pacjentów otrzymywało kaspofunginę, a 26 liposomalną amfoterycynę B) w leczeniu empirycznym u dzieci i młodzieży z utrzymującą się gorączką i neutropenią. Ogólne wskaźniki powodzenia określone na podstawie analizy MITT, z uwzględnieniem warstw ryzyka, wyniosły 46,6% (26/56) w przypadku kaspofunginy i 32,2% (8/25) w przypadku liposomalnej amfoterycyny B.²⁵

Drugie badanie było prospektywnym otwartym badaniem nieporównawczym oceniającym bezpieczeństwo i skuteczność stosowania kaspofunginy u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 miesięcy do 17 lat) z inwazyjną kandydozą, kandydozą przełyku i inwazyjną aspergilozą (jako terapia ratunkowa). Do badania włączono 49 pacjentów, którzy otrzymywali kaspofunginę w dawce 50 mg/m² w infuzji dożylnej raz na dobę po podaniu 1. dnia dawki nasycającej 70 mg/m² (nieprzekraczającej 70 mg na dobę). Wskaźnik korzystnych odpowiedzi (według objawów) na koniec okresu leczenia kaspofunginą, na podstawie analizy MITT, wyniósł: 81% (30/37) w przypadku inwazyjnej kandydozy, 50% (5/10) w przypadku inwazyjnej aspergilozy i 100% (1/1) w przypadku kandydozy przełyku.²⁶

W podwójnie zaślepionym, randomizowanym (2:1), kontrolowanym lekiem porównawczym badaniu oceniano bezpieczeństwo stosowania, tolerancję i skuteczność kaspofunginy (2 mg/kg mc. na dobę w 2-godzinnym wlewie dożylnym) w porównaniu z deoksycholanem amfoterycyny B (1 mg/kg mc. na dobę) u noworodków i niemowląt w wieku poniżej 3 miesięcy z inwazyjną kandydozą (potwierdzoną posiewem). Ze względu na niedostateczny nabór pacjentów, badanie zostało zakończone przedterminowo, a randomizacji poddano zaledwie 51 pacjentów. Odsetek pacjentów z przeżyciem wolnym od grzybicy (ang. fungal-free survival, FFS) po upływie 2 tygodni od leczenia w grupie przyjmującej kaspofunginę (71,0%) był zbliżony do obserwowanego w grupie otrzymującej deoksycholan amfoterycyny B (68,8%). Na podstawie tego badania nie można ustalić zaleceń dotyczących dawkowania u noworodków i niemowląt.²⁷