Właściwości farmakokinetyczne kaspofunginy

Kaspofungina (substancja czynna produktu leczniczego Caspofungin Adamed) charakteryzuje się złożonym profilem farmakokinetycznym, obejmującym procesy dystrybucji, metabolizmu i eliminacji, które warunkują jej działanie terapeutyczne. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych tego leku przeciwgrzybiczego.¹

Dystrybucja leku

Kaspofungina wykazuje wysokie powinowactwo do białek osocza, szczególnie albumin. Frakcja niezwiązana leku w osoczu wynosi od 3,5% u zdrowych ochotników do 7,6% u pacjentów z inwazyjną kandydozą. Dystrybucja odgrywa kluczową rolę w farmakokinetyce kaspofunginy w osoczu i determinuje przebieg fazy alfa i beta.²

Lek osiąga najwyższe wartości dystrybucji po 1,5 do 2 dni od podania, gdy około 92% dawki dociera do tkanek. Istotne jest, że prawdopodobnie tylko niewielka frakcja kaspofunginy, która dotarła do tkanek, wraca później do osocza jako związek macierzysty. Ten fakt warunkuje charakterystykę procesu eliminacji, która następuje przy braku równowagi dystrybucji. Z tego powodu oszacowanie faktycznej objętości dystrybucji kaspofunginy jest obecnie niemożliwe.³

Metabolizm kaspofunginy

Proces metabolizmu kaspofunginy rozpoczyna się od samoistnego rozpadu do związku z otwartym pierścieniem. Dalszy metabolizm obejmuje hydrolizę peptydu oraz N-acetylację. Warto zauważyć, że dwa pośrednie produkty utworzone podczas rozpadu kaspofunginy do związku z otwartym pierścieniem tworzą kowalencyjne addukty z białkami osocza, czego efektem jest powstanie niewielkiej ilości nieodwracalnych połączeń z białkami osocza.⁴

Badania in vitro wykazały, że kaspofungina nie jest inhibitorem enzymów cytochromu P450 (CYP), w tym: 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 ani 3A4. W badaniach klinicznych potwierdzono, że lek nie indukuje ani nie hamuje metabolizmu innych produktów leczniczych poprzez enzym CYP3A4. Co ważne z punktu widzenia interakcji lekowych, kaspofungina nie jest substratem dla glikoproteiny P i wykazuje jedynie słabe powinowactwo do enzymów cytochromu P450.⁵

Eliminacja leku

Eliminacja kaspofunginy z osocza przebiega stosunkowo wolno z klirensem na poziomie 10–12 ml/min. Stężenie leku w osoczu po jednorazowej, 1-godzinnej infuzji dożylnej spada w sposób wielofazowy. Charakterystyka eliminacji obejmuje:⁶

• krótką fazę alfa bezpośrednio po infuzji
• fazę beta z okresem półtrwania na poziomie 9-11 godzin
• dodatkową fazę gamma z okresem półtrwania na poziomie 45 godzin

Decydującym mechanizmem wpływającym na klirens osoczowy leku jest dystrybucja, a nie wydalanie czy biotransformacja.⁷

Około 75% podanej dawki radioaktywnej jest odzyskiwane w ciągu 27 dni: 41% w moczu i 34% w kale. W pierwszych 30 godzinach po podaniu wydalanie i biotransformacja kaspofunginy są nieznaczne. Wydalanie przebiega powoli, a okres półtrwania radioaktywności w końcowej fazie eliminacji wynosi od 12 do 15 dni. Jedynie niewielka ilość kaspofunginy jest wydalana w moczu w postaci niezmienionej (około 1,4% dawki).⁸

Farmakokinetyka kaspofunginy charakteryzuje się umiarkowaną nieliniowością. Kumulacja leku zwiększa się w miarę zwiększania dawki, a czas osiągnięcia stanu równowagi po podaniu wielokrotnym jest zależny od dawki.⁹

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Właściwości farmakokinetyczne kaspofunginy mogą ulegać modyfikacji w określonych grupach pacjentów, co ma istotne znaczenie kliniczne i może wpływać na dobór optymalnego dawkowania leku.¹⁰

Wpływ masy ciała

Analiza farmakokinetyczna przeprowadzona u dorosłych pacjentów z kandydozą wykazała istotny wpływ masy ciała na farmakokinetykę kaspofunginy. Stężenie leku w osoczu spada wraz ze wzrostem masy ciała. U pacjentów o masie ciała wynoszącej 80 kg przewidywany średni poziom ekspozycji jest o około 23% niższy niż u pacjentów o masie ciała wynoszącej 60 kg. Ta zależność może wskazywać na konieczność dostosowania dawki u pacjentów o większej masie ciała.¹¹

Zaburzenia czynności wątroby

U dorosłych pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się zmiany w parametrach farmakokinetycznych kaspofunginy:

• Przy łagodnym zaburzeniu czynności wątroby – AUC zwiększone o około 20%
• Przy umiarkowanym zaburzeniu czynności wątroby – AUC zwiększone o około 75%

W badaniu obejmującym podanie kilku dawek wykazano, że po obniżeniu dawki dobowej do 35 mg u dorosłych pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby, wartość AUC była porównywalna z tą obserwowaną u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby otrzymujących standardowy schemat leczenia.¹²

Należy zwrócić uwagę na brak doświadczenia klinicznego u dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby oraz u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby dowolnego stopnia.¹³

Zaburzenia czynności nerek

Badania kliniczne z użyciem pojedynczej dawki 70 mg kaspofunginy wykazały, że farmakokinetyka leku u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny od 50 do 80 ml/min) była zbliżona do osób z grupy kontrolnej. Natomiast w przypadku umiarkowanego (klirens kreatyniny 31-49 ml/min), zaawansowanego (klirens kreatyniny 5-30 ml/min) oraz schyłkowego (klirens kreatyniny <10 ml/min i konieczność stosowania dializy) zaburzenia czynności nerek obserwowano umiarkowany wzrost stężenia kaspofunginy w osoczu po podaniu pojedynczej dawki, z AUC wyższym o 30% do 49%.¹⁴

Co istotne, u dorosłych pacjentów z inwazyjną kandydozą, kandydozą przełyku lub inwazyjną aspergilozą, którym wielokrotnie podano dawki dobowe kaspofunginy po 50 mg, nie stwierdzono istotnego wpływu zaburzenia czynności nerek (od łagodnego do zaawansowanego) na stężenie leku. Z tego powodu nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹⁵

Warto podkreślić, że kaspofungina nie ulega dializie, dlatego nie ma potrzeby podawania dodatkowej dawki po hemodializie.¹⁶

Wpływ płci na farmakokinetykę

Badania farmakokinetyczne wykazały, że stężenie kaspofunginy w osoczu jest średnio o 17–38% wyższe u kobiet niż u mężczyzn. Różnica ta nie jest jednak na tyle znacząca, by wymagała dostosowania dawki w zależności od płci pacjenta.¹⁷

Farmakokinetyka u osób w podeszłym wieku

U mężczyzn w podeszłym wieku obserwowano niewielki wzrost AUC (28%) oraz C24h (32%) w porównaniu z młodymi mężczyznami. Podobny niewielki wpływ wieku zaobserwowano u pacjentów starszych poddanych leczeniu empirycznemu lub chorych na inwazyjną kandydozę w porównaniu z młodszymi pacjentami. Zmiany te nie są jednak na tyle istotne, by wymagały modyfikacji dawkowania ze względu na wiek.¹⁸

Wpływ rasy na farmakokinetykę

Dane farmakokinetyczne wskazują na brak klinicznie istotnych różnic pod względem farmakokinetyki kaspofunginy u osób rasy białej, czarnej, Latynosów i Metysów, co oznacza, że przynależność rasowa nie jest czynnikiem wymagającym dostosowania dawkowania.¹⁹

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Badania farmakokinetyczne kaspofunginy przeprowadzono w różnych grupach wiekowych dzieci i młodzieży:

Nastolatki (12-17 lat)

U nastolatków otrzymujących kaspofunginę w dawce 50 mg/m² na dobę (maksymalnie 70 mg/dobę) wartość AUC0-24hr dla kaspofunginy w osoczu była porównywalna z obserwowaną u osób dorosłych otrzymujących kaspofunginę w dawce 50 mg/dobę. Warto zauważyć, że wszystkim nastolatkom podawano dawki >50 mg na dobę, a 6 z 8 otrzymywało maksymalną dawkę 70 mg/dobę. Stężenie kaspofunginy w osoczu u tych nastolatków było niższe w porównaniu z dorosłymi otrzymującymi dawkę 70 mg, która była najczęściej stosowaną dawką u nastolatków.²⁰

Dzieci (2-11 lat)

U dzieci w wieku od 2 do 11 lat otrzymujących kaspofunginę w dawce 50 mg/m² na dobę (maksymalnie 70 mg/dobę) wartość AUC0-24hr dla kaspofunginy w osoczu była po podaniu kilku dawek porównywalna z obserwowaną u dorosłych otrzymujących kaspofunginę w dawce 50 mg/dobę.²¹

Małe dzieci (12-23 miesiące)

U małych dzieci w wieku od 12 do 23 miesięcy otrzymujących kaspofunginę w dawce 50 mg/m² na dobę (maksymalnie 70 mg/dobę) wartość AUC0-24hr dla kaspofunginy w osoczu po podaniu kilku dawek była porównywalna z obserwowaną u dorosłych otrzymujących kaspofunginę w dawce 50 mg/dobę oraz u starszych dzieci (w wieku od 2 do 11 lat) otrzymujących dobową dawkę 50 mg/m².²²

Niemowlęta (3-10 miesięcy)

Dane na temat farmakokinetyki u pacjentów w wieku od 3 do 10 miesięcy są ograniczone. U jednego 10-miesięcznego dziecka otrzymującego dzienną dawkę 50 mg/m² wartość AUC0–24hr była w tym samym zakresie co odnotowana u starszych dzieci i dorosłych odpowiednio przy dawce 50 mg/m² i 50 mg. Natomiast u 6-miesięcznego dziecka otrzymującego dawkę 50 mg/m² wartość AUC0–24hr była nieco wyższa.²³

Noworodki i niemowlęta (poniżej 3 miesięcy)

U noworodków i niemowląt w wieku poniżej 3 miesięcy otrzymujących kaspofunginę w dawce 25 mg/m² na dobę (co odpowiada średniej dobowej dawce na poziomie 2,1 mg/kg) szczytowe stężenie (C1hr) i minimalne stężenie kaspofunginy (C24hr) było po podaniu kilku dawek porównywalne z obserwowanym u dorosłych otrzymujących kaspofunginę w dawce 50 mg/dobę.²⁴

W pierwszym dniu terapii wartość C1hr u noworodków i niemowląt była porównywalna z obserwowaną u dorosłych, natomiast wartość C24hr była lekko zwiększona (36%). Zaobserwowano jednak zmienność pod względem zarówno wartości C1hr (średnia geometryczna w 4. dniu 11,73 µg/ml, zakres od 2,63 do 22,05 µg/ml), jak i C24hr (średnia geometryczna w 4. dniu 3,55 µg/ml, zakres od 0,13 do 7,17 µg/ml).²⁵

W tej grupie wiekowej nie zmierzono wartości AUC0–24hr ze względu na niewystarczającą liczbę próbek osocza. Należy zwrócić uwagę, że skuteczność i bezpieczeństwo kaspofunginy nie zostały odpowiednio zbadane w prospektywnych badaniach klinicznych z udziałem noworodków i niemowląt w wieku poniżej 3 miesięcy.²⁶