Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Bosutynib, jako inhibitor kinazy tyrozynowej, wchodzi w liczne interakcje z innymi produktami leczniczymi, które mogą wpływać na jego skuteczność terapeutyczną oraz profil bezpieczeństwa. Znajomość tych interakcji jest kluczowa dla optymalnego prowadzenia terapii i minimalizacji ryzyka działań niepożądanych.¹

Wpływ innych produktów leczniczych na bosutynib

Metabolizm bosutynibu zachodzi głównie za pośrednictwem enzymu CYP3A, dlatego szczególnej uwagi wymagają leki wpływające na aktywność tego enzymu.²

Inhibitory CYP3A

Jednoczesne stosowanie bosutynibu z inhibitorami CYP3A może prowadzić do znacznego zwiększenia stężenia bosutynibu w osoczu, co potencjalnie zwiększa ryzyko działań niepożądanych.³

• Silne inhibitory CYP3A: Należy bezwzględnie unikać jednoczesnego stosowania bosutynibu z silnymi inhibitorami CYP3A, takimi jak: itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, worykonazol, klarytromycyna, telitromycyna, nefazodon, mibefradyl, indynawir, lopinawir/rytonawir, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir, boceprewir, telaprewir oraz produkty zawierające grejpfruty, w tym sok grejpfrutowy.⁴
• Inhibitory CYP3A o średniej sile działania: Podobnie, należy unikać jednoczesnego stosowania bosutynibu z inhibitorami CYP3A o średniej sile działania, takimi jak: flukonazol, cyprofloksacyna, erytromycyna, diltiazem, werapamil, amprenawir, atazanawir, darunawir/rytonawir, fosamprenawir, aprepitant, kryzotynib, imatynib.⁵
• Łagodne inhibitory CYP3A: W przypadku jednoczesnego stosowania bosutynibu z łagodnymi inhibitorami CYP3A należy zachować szczególną ostrożność.⁶

W badaniach klinicznych wykazano, że ketokonazol (silny inhibitor CYP3A) powoduje 5,2-krotne zwiększenie wartości Cmax bosutynibu oraz 8,6-krotne zwiększenie wartości AUC bosutynibu w osoczu. Natomiast aprepitant (inhibitor CYP3A o średniej sile działania) powoduje 1,5-krotne zwiększenie wartości Cmax oraz 2,0-krotne zwiększenie wartości AUC bosutynibu.⁷

Jeśli w trakcie leczenia bosutynibem konieczne jest podanie inhibitora CYP3A silnie działającego lub o średniej sile działania, należy rozważyć przerwanie leczenia bosutynibem lub zmniejszenie jego dawki. Do leczenia skojarzonego zaleca się wybranie produktu leczniczego bez wpływu hamującego lub o minimalnym potencjale hamującym enzym CYP3A, jeśli jest to możliwe.⁸

Induktory CYP3A

Jednoczesne stosowanie bosutynibu z induktorami CYP3A może prowadzić do znacznego zmniejszenia stężenia bosutynibu w osoczu, co może obniżyć jego skuteczność terapeutyczną.⁹

• Silne induktory CYP3A: Należy unikać równoczesnego stosowania bosutynibu z silnymi induktorami CYP3A, takimi jak: karbamazepina, fenytoina, ryfampicyna, ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum).¹⁰
• Induktory CYP3A o średniej sile działania: Należy również unikać jednoczesnego stosowania bosutynibu z induktorami CYP3A o średniej sile działania, takimi jak: bozentan, efawirenz, etrawiryna, modafinil, nafcylina.¹¹
• Łagodne induktory CYP3A: W przypadku równoczesnego stosowania bosutynibu z łagodnymi induktorami CYP3A należy zachować szczególną ostrożność.¹²

Wyniki badań klinicznych wskazują, że ryfampicyna (silny induktor CYP3A) znacząco zmniejsza ekspozycję na bosutynib. U zdrowych osób, którym podawano jedną dawkę bosutynibu z 6 dobowymi dawkami 600 mg ryfampicyny, ekspozycja na bosutynib (Cmax i AUC w osoczu) zmniejszyła się odpowiednio do 14% i 6% w stosunku do wartości uzyskanych po podaniu tylko bosutynibu.¹³

Z powodu dużego zmniejszenia ekspozycji na bosutynib występującego podczas równoczesnego podawania bosutynibu z ryfampicyną, mało prawdopodobne jest, aby zwiększenie dawki bosutynibu mogło wystarczająco zrekompensować zmniejszenie ekspozycji wywołane przez silne induktory CYP3A.¹⁴

Inhibitory pompy protonowej

Bosutynib wykazuje zależną od pH rozpuszczalność w wodzie, co oznacza, że jego wchłanianie może być zaburzone przez leki zwiększające pH w żołądku.¹⁵

W przypadku równoczesnego podawania bosutynibu z inhibitorami pompy protonowej należy zachować szczególną ostrożność. Badania wykazały, że jednoczesne podawanie bosutynibu z lanzoprazolem powoduje zmniejszenie wartości Cmax i AUC bosutynibu odpowiednio do 54% i 74% w stosunku do wartości uzyskanych po podaniu tylko bosutynibu.¹⁶

Zaleca się stosowanie krótko działających produktów zobojętniających zamiast inhibitorów pompy protonowej. Ponadto, w miarę możliwości, należy rozdzielić w czasie podanie bosutynibu i produktów zobojętniających (np. bosutynib przyjmować rano, a środki zobojętniające — wieczorem).¹⁷

Wpływ bosutynibu na inne produkty lecznicze

Bosutynib ma ograniczony potencjał do wpływania na metabolizm lub działanie innych leków, co potwierdzają badania in vitro i in vivo.¹⁸

• Wpływ na substraty P-glikoproteiny (P-gp): Badania z eteksylanem dabigatranu (substrat P-gp) wykazały, że bosutynib nie powoduje zwiększenia wartości Cmax ani AUC dabigatranu w osoczu, co wskazuje, że bosutynib nie wykazuje znaczącego klinicznie hamowania P-gp.¹⁹
• Wpływ na substraty CYP: Badania in vitro wskazują, że mało prawdopodobne jest wystąpienie klinicznie istotnych interakcji wynikających z hamowania lub indukcji przez bosutynib metabolizmu leków będących substratami różnych izoenzymów CYP (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4/5).²⁰
• Wpływ na transportery leków: Bosutynib ma słabą zdolność hamowania aktywności białka oporności raka piersi (BCRP, układowo), polipeptydów transportujących aniony organiczne (OATP1B1 i OATP1B3), nośników anionów organicznych (OAT1 i OAT3) oraz nośnika kationów organicznych (OCT2), ale może mieć zdolność hamowania BCRP w przewodzie pokarmowym i OCT1.²¹

Leki wpływające na odstęp QT

Należy zachować ostrożność podczas stosowania bosutynibu u pacjentów, u których występowało lub może wystąpić wydłużenie odstępu QT. Szczególnej uwagi wymagają pacjenci przyjmujący:²²

• Przeciwarytmiczne produkty lecznicze: amiodaron, dyzopiramid, prokainamid, chinidyna i sotalol.
• Inne produkty lecznicze mogące wydłużyć odstęp QT: chlorochina, halofantryna, klarytromycyna, domperidon, haloperydol, metadon i moksyfloksacyna.

Interakcje bosutynibu z alkoholem

Chociaż w dokumentacji produktu leczniczego nie ma bezpośrednich informacji dotyczących interakcji bosutynibu z alkoholem, należy uwzględnić potencjalne interakcje z następujących powodów:

• Metabolizm wątrobowy: Zarówno bosutynib, jak i alkohol są metabolizowane przez wątrobę. Przewlekłe spożywanie alkoholu może indukować enzymy CYP3A4, co potencjalnie może prowadzić do zmniejszenia stężenia bosutynibu w osoczu i zmniejszenia jego skuteczności.
• Toksyczność wątrobowa: Zarówno bosutynib, jak i alkohol mogą powodować hepatotoksyczność. Równoczesne stosowanie może zwiększać ryzyko uszkodzenia wątroby.
• Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego: Bosutynib może powodować nudności, wymioty i biegunkę, które mogą być nasilone przez spożywanie alkoholu.
• Ryzyko krwawień: Przewlekłe spożywanie alkoholu może zwiększać ryzyko krwawień, które może być również związane z leczeniem bosutynibem.

Zaleca się unikanie lub znaczne ograniczenie spożycia alkoholu podczas leczenia bosutynibem, aby zminimalizować ryzyko potencjalnych interakcji i działań niepożądanych.

Tabela interakcji bosutynibu z innymi produktami leczniczymi