Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania bosutynibu

Bosutynib został poddany kompleksowej ocenie w szeregu badań przedklinicznych, obejmujących badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa, badania toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, toksycznego wpływu na rozród oraz fototoksyczności. Poniżej przedstawiono szczegółowe wyniki tych badań wraz z ich interpretacją kliniczną. ¹

Badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa

W ramach oceny bezpieczeństwa farmakologicznego przeprowadzono badania wpływu bosutynibu na układ oddechowy, ośrodkowy układ nerwowy oraz układ sercowo-naczyniowy. W badaniach tych wykazano, że bosutynib nie wpływa na czynności oddechowe. ²

W badaniach dotyczących ośrodkowego układu nerwowego (OUN) przeprowadzonych na szczurach zaobserwowano następujące efekty po podaniu bosutynibu:

• Zmniejszenie rozmiaru źrenic – dla tego efektu nie ustalono poziomu bez obserwowanego działania (NOEL)
• Zaburzenia chodu – poziom NOEL dla tego efektu wystąpił przy ekspozycji około 11-krotnie wyższej od ekspozycji klinicznej dla dawki 400 mg oraz około 8-krotnie wyższej dla dawki 500 mg (w oparciu o stężenie Cmax niezwiązanej postaci leku)

³

Badania in vitro z wykorzystaniem kanału hERG sugerowały potencjalne ryzyko wydłużenia czasu repolaryzacji komór serca (QTc). Jednakże, w badaniach in vivo przeprowadzonych na psach po doustnym podaniu bosutynibu nie zaobserwowano:

• Zmian w ciśnieniu tętniczym
• Zaburzeń rytmu serca (przedsionkowych ani komorowych)
• Wydłużenia odstępów PR, QRS lub QTc w EKG

Brak tych efektów utrzymywał się nawet przy poziomach ekspozycji 3-krotnie wyższych od ekspozycji klinicznej dla dawki 400 mg oraz 2-krotnie wyższych dla dawki 500 mg (w oparciu o stężenie Cmax niezwiązanej postaci leku). ⁴

Po doustnym podaniu bosutynibu u psów zaobserwowano opóźnione zwiększenie częstości rytmu serca. W badaniu z dożylnym podaniem leku zanotowano:

• Tymczasowy wzrost częstości rytmu serca
• Zmniejszenie ciśnienia tętniczego
• Minimalne wydłużenie QTc (<10 ms)

Efekty te występowały przy ekspozycji 6-20 razy wyższej od ekspozycji klinicznej dla dawki 400 mg oraz 4-15 razy wyższej dla dawki 500 mg (w oparciu o stężenie Cmax niezwiązanej postaci leku). Nie ustalono jednoznacznej zależności między tymi obserwacjami a stosowaniem leku. ⁵

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Przeprowadzono długoterminowe badania toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów (do 6 miesięcy) i psów (do 9 miesięcy). Wyniki tych badań wykazały, że układ pokarmowy jest głównym narządem docelowym dla toksycznego działania bosutynibu. ⁶

Zaobserwowano następujące objawy kliniczne toksyczności:

• Zmiany w kale
• Zmniejszone spożycie pokarmu
• Spadek masy ciała

W niektórych przypadkach objawy te prowadziły do śmierci zwierząt lub konieczności przeprowadzenia planowej eutanazji. ⁷

W badaniach histopatologicznych zaobserwowano następujące zmiany:

• Poszerzenie światła przewodu pokarmowego
• Hiperplazja komórek kubkowych
• Krwotok w obrębie przewodu pokarmowego
• Nadżerki i obrzęk przewodu pokarmowego
• Erytrocytoza w zatokach węzłów chłonnych krezkowych
• Krwotok w obrębie węzłów chłonnych krezkowych

⁸

Drugim istotnym narządem docelowym dla toksycznego działania bosutynibu u szczurów była wątroba. Obserwowane zmiany obejmowały:

• Zwiększenie masy wątroby skorelowane z przerostem hepatocytów
• Brak towarzyszącego zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych
• Obecność mikroskopowych oznak cytotoksyczności hepatocytarnej

Kliniczne znaczenie tych obserwacji dla ludzi pozostaje nieznane. ⁹

Porównanie międzygatunkowe poziomów ekspozycji wykazało, że poziomy, przy których nie obserwowano działań niepożądanych w długoterminowych badaniach toksyczności, były podobne do poziomów ekspozycji klinicznej u ludzi po podaniu dawki 400 mg lub 500 mg (w oparciu o wartość AUC niezwiązanej postaci leku). ¹⁰

Genotoksyczność

Przeprowadzono kompleksową ocenę potencjału genotoksycznego bosutynibu w systemach:

• Bakteryjnych in vitro
• Systemach in vitro u ssaków
• Systemach in vivo u ssaków

Badania wykonano zarówno z aktywacją metaboliczną, jak i bez aktywacji metabolicznej. W żadnym z badań nie wykazano mutagennego działania bosutynibu. ¹¹

Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa

W badaniach płodności przeprowadzonych na szczurach zaobserwowano:

• U samców: nieznacznie zmniejszoną płodność
• U samic: zwiększoną częstość resorpcji płodów, zmniejszenie częstości implantacji oraz zmniejszenie liczby żywych płodów

¹²

Dawka niepowodująca działań niepożądanych na płodność wynosiła:

• U samców: 30 mg/kg mc./dobę – odpowiadała to ekspozycji stanowiącej 0,6-krotność ekspozycji klinicznej dla dawki 400 mg oraz 0,5-krotność dla dawki 500 mg
• U samic: 3 mg/kg mc./dobę – odpowiadała to ekspozycji stanowiącej 0,3-krotność ekspozycji klinicznej dla dawki 400 mg oraz 0,2-krotność dla dawki 500 mg

Na podstawie tych danych nie można wykluczyć wpływu bosutynibu na płodność u mężczyzn. ¹³

W badaniach na ciężarnych samicach szczurów rasy Sprague-Dawley wykazano, że bosutynib przenika przez barierę łożyskową, powodując ekspozycję płodów na radioaktywność pochodzącą od leku. ¹⁴

W badaniach rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów zaobserwowano:

• Zmniejszoną liczbę urodzonych szczurząt przy dawkach ≥30 mg/kg mc./dobę
• Zwiększoną częstość całkowitej utraty miotu przy dawce 70 mg/kg mc./dobę
• Zmniejszony wzrost pourodzeniowy potomstwa przy dawce 70 mg/kg mc./dobę

¹⁵

Dawka, przy której nie obserwowano działań niepożądanych na rozwój potomstwa (10 mg/kg mc./dobę), odpowiadała ekspozycji stanowiącej 1,3-krotność ekspozycji klinicznej dla dawki 400 mg oraz 1,0-krotność dla dawki 500 mg (w oparciu o wartość AUC niezwiązanej postaci leku). ¹⁶

W badaniach toksycznego wpływu na rozwój prowadzonych na królikach, przy dawkach toksycznych dla matki, zaobserwowano następujące nieprawidłowości u płodów:

• Połączenie członów mostka
• Różne nieprawidłowości w jamie ciała (u 2 płodów)
• Nieznaczne zmniejszenie masy płodów

Dla największej badanej dawki u królików (10 mg/kg mc./dobę), która nie powodowała działań niepożądanych u płodów, ekspozycja stanowiła 0,9-krotność ekspozycji klinicznej dla dawki 400 mg oraz 0,7-krotność dla dawki 500 mg (w oparciu o wartość AUC niezwiązanej postaci leku). ¹⁷

Rakotwórczość

Przeprowadzono dwa badania oceniające potencjalne działanie rakotwórcze bosutynibu:

• 2-letnie badanie na szczurach
• 6-miesięczne badanie na myszach rasH2

W żadnym z tych badań bosutynib nie wykazał działania rakotwórczego. ¹⁸

Fototoksyczność

W badaniach fototoksyczności wykazano, że bosutynib:

• Ma zdolność pochłaniania światła w zakresie UV-B i UV-A
• Podlega dystrybucji do skóry i błony naczyniowej oka u szczurów z prawidłową pigmentacją

Pomimo tych właściwości bosutynib nie wykazywał działania fototoksycznego na skórę lub oczy u szczurów z prawidłową pigmentacją, które były poddane działaniu leku w obecności promieniowania UV. Brak działania fototoksycznego utrzymywał się nawet przy ekspozycji na bosutynib 3-krotnie wyższej od ekspozycji klinicznej dla dawki 400 mg oraz 2-krotnie wyższej dla dawki 500 mg (w oparciu o stężenie Cmax niezwiązanej postaci leku). ¹⁹