Właściwości farmakodynamiczne leku Bosutinib Stada

Bosutinib należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej, sklasyfikowanej kodem ATC: L01EA04. Lek wykazuje specyficzne działanie farmakodynamiczne, które jest kluczowe dla jego skuteczności terapeutycznej w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej (CML).¹

Mechanizm działania

Podstawowym mechanizmem działania bosutynibu jest hamowanie aktywności nieprawidłowej kinazy BCR-Abl, która odgrywa kluczową rolę w patogenezie przewlekłej białaczki szpikowej. Badania modelowe wykazały, że bosutynib wiąże się specyficznie z domeną kinazy BCR-Abl, blokując jej aktywność enzymatyczną.²

Oprócz hamowania kinazy BCR-Abl, bosutynib wykazuje działanie inhibicyjne wobec innych kinaz, w tym:

• Kinaz z rodziny Src (w tym kinazy Src, Lyn oraz Hck)³
• Receptorowych kinaz tyrozynowych c-Fms i EphA/B⁴
• Kinaz z rodziny Trk i Axl⁵
• Kinaz z rodziny Tec i niektórych kinaz z rodziny ErbB⁶
• Niereceptorowej kinazy tyrozynowej Csk⁷
• Kinaz serynowo-treoninowych z rodziny Ste20⁸
• Kinaz białkowych zależnych od kalmoduliny⁹

Co istotne, bosutynib wykazuje minimalne działanie inhibicyjne wobec receptora płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGF, ang. platelet-derived growth factor) oraz c-Kit, co może wpływać na jego profil działań niepożądanych.¹⁰

Aktywność przeciwnowotworowa in vitro i in vivo

Badania przeprowadzone w warunkach in vitro wykazały, że bosutynib skutecznie hamuje proliferację i przeżycie komórek białaczkowych. Aktywność przeciwnowotworowa leku została potwierdzona wobec:

• Ustalonych linii komórkowych CML¹¹
• Linii komórkowych z chromosomem Ph+¹²
• Pierwotnych prymitywnych komórek CML pobranych od pacjentów¹³

Szczególnie istotna jest skuteczność bosutynibu wobec form BCR-Abl opornych na imatynib. W badaniach in vitro lek powodował inhibicję 16 z 18 postaci enzymu BCR-Abl opornych na imatynib ulegających ekspresji w liniach mysich komórek szpiku.¹⁴

Badania na modelach zwierzęcych potwierdziły aktywność przeciwnowotworową bosutynibu in vivo. Leczenie bosutynibem powodowało:

• Zmniejszenie rozmiaru guzów CML rozwijających się u nagich myszy¹⁵
• Hamowanie wzrostu mysich guzów nowotworowych w szpiku wykazujących ekspresję postaci BCR-Abl opornych na imatynib¹⁶

Wpływ na odcinek QT

Wpływ bosutynibu na odstęp QTc został dokładnie zbadany w randomizowanym, krzyżowym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo oraz otwartą fazą z grupą kontrolną otrzymującą moksyfloksacynę. Badanie przeprowadzono u zdrowych osób, którym podawano pojedynczą dawkę 500 mg bosutynibu podczas posiłku.¹⁷

Wyniki badania wykazały, że bosutynib w dawce 500 mg na dobę podawanej podczas posiłku nie powoduje klinicznie istotnego wydłużenia odstępu QTc u zdrowych osób, nawet w warunkach prowadzących do powstania ponadterapeutycznych stężeń leku w osoczu.¹⁸

W szczegółowej analizie wykazano, że po podaniu zdrowym osobom pojedynczej doustnej dawki 500 mg bosutynibu (dawka terapeutyczna) oraz dawki 500 mg bosutynibu w skojarzeniu z 400 mg ketokonazolu (w celu uzyskania ponadterapeutycznych stężeń bosutynibu), górna granica 1-stronnego 95% przedziału ufności (CI) dla średniej zmiany QTc wynosiła mniej niż 10 ms we wszystkich punktach czasowych po podaniu dawki. Nie zaobserwowano także zdarzeń niepożądanych wskazujących na wydłużenie QTc.¹⁹

Wpływ na odstęp QT w grupach klinicznych

Analiza wpływu bosutynibu na odstęp QT w różnych grupach pacjentów dostarczyła bardziej złożonych danych:

• U pacjentów z niewydolnością wątroby zaobserwowano rosnącą częstość wydłużenia odstępu QTc > 450 ms, korelującą ze stopniem zaburzeń czynności wątroby ^{450 ms wraz z zaburzeniami czynności wątroby.”>20}
• W badaniu klinicznym fazy I/II u pacjentów z uprzednio leczonymi białaczkami Ph+, którzy otrzymywali bosutynib w dawce 500 mg, wydłużenie odstępu QTcF > 60 ms w porównaniu z punktem początkowym badania zaobserwowano u 9 (1,6%) z 570 pacjentów ^{60 ms w porównaniu z punktem początkowym badania u 9 (1,6%) z 570 pacjentów.”>21}
• W badaniu klinicznym III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie CP leczonych bosutynibem w dawce 400 mg u żadnego z 268 pacjentów nie wystąpiło wydłużenie odstępu QTcF > 60 ms w porównaniu ze stanem wyjściowym ^{60 ms w porównaniu ze stanem wyjściowym.”>22}
• W badaniu klinicznym fazy III z udziałem pacjentów z nowo zdiagnozowaną CML w fazie przewlekłej z chromosomem Ph+ leczonych bosutynibem w dawce 500 mg, wydłużenie odstępu QTcF > 60 ms zaobserwowano u 2 (0,8%) z 248 pacjentów ^{60 ms w porównaniu z punktem początkowym badania zaobserwowano u 2 (0,8%) z 248 pacjentów otrzymujących bosutynib.”>23}
• W badaniu klinicznym IV fazy z udziałem pacjentów z CML Ph+, leczonych wcześniej co najmniej jednym TKI, którzy otrzymywali bosutynib w dawce 500 mg (N=163), nie stwierdzono wydłużenia odstępu QTcF > 60 ms względem wartości wyjściowej u żadnego z pacjentów ^{60 ms względem wartości wyjściowej u żadnego z pacjentów.”>24}

Pomimo relatywnie niskiej częstości występowania klinicznie istotnego wydłużenia odstępu QTc w badaniach klinicznych, nie można wykluczyć proarytmicznego działania bosutynibu.²⁵ Dlatego też monitorowanie kardiologiczne pacjentów otrzymujących bosutynib, szczególnie tych z zaburzeniami czynności wątroby, powinno być integralną częścią opieki klinicznej.