Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Bosutinib Stada

Poniższe informacje przedstawiają szczegółowe ostrzeżenia i środki ostrożności, które należy uwzględnić przy przepisywaniu bosutynibu pacjentom z przewlekłą białaczką szpikową (CML). Wymienione zalecenia mają kluczowe znaczenie dla bezpieczeństwa terapii i powinny być starannie przestrzegane przez lekarzy prowadzących.¹

Zaburzenia czynności wątroby

Terapia bosutynibem wiąże się z ryzykiem wzrostu aktywności aminotransferaz w surowicy (ALT i AspAT). Należy zauważyć, że podwyższona aktywność tych enzymów występuje głównie we wczesnej fazie leczenia – u ponad 80% pacjentów z takim powikłaniem, pierwsze zdarzenie miało miejsce w ciągu pierwszych 3 miesięcy terapii. Przed rozpoczęciem leczenia konieczne jest wykonanie testów czynnościowych wątroby, a następnie ich comiesięczne powtarzanie przez pierwsze 3 miesiące oraz później zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.²

W przypadku wzrostu aktywności aminotransferaz należy rozważyć czasowe wstrzymanie leczenia (z późniejszą możliwością redukcji dawki po obniżeniu nasilenia działania niepożądanego do stopnia 1. lub powrotu do stanu wyjściowego) lub całkowite przerwanie terapii bosutynibem. Szczególną uwagę należy zwrócić na przypadki, gdy podwyższonym wartościom aminotransferaz towarzyszy wzrost stężenia bilirubiny, co może wskazywać na wczesne objawy polekowego uszkodzenia wątroby. Tacy pacjenci wymagają odpowiedniego leczenia.³

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Stosowanie bosutynibu wiąże się z ryzykiem wystąpienia biegunki i wymiotów. U pacjentów z niedawno przebytymi lub utrzymującymi się istotnymi klinicznie zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, bosutynib należy stosować z zachowaniem szczególnej ostrożności, wyłącznie po dokładnej analizie stosunku korzyści do ryzyka. Warto podkreślić, że tacy pacjenci byli wykluczeni z badań klinicznych.⁴

W przypadku wystąpienia biegunki lub wymiotów zaleca się wdrożenie standardowego leczenia, obejmującego podanie leków przeciwbiegunkowych lub przeciwwymiotnych oraz uzupełnienie płynów. W zależności od nasilenia objawów można rozważyć czasowe wstrzymanie leczenia, redukcję dawki lub całkowite zaprzestanie terapii bosutynibem.⁵

Należy zachować szczególną ostrożność przy stosowaniu domperidonu jako leku przeciwwymiotnego, ze względu na jego potencjał wywoływania wydłużenia odstępu QTc i arytmii typu torsades de pointes. Skojarzone podawanie domperidonu z bosutynibem powinno być unikane. Lek ten należy stosować wyłącznie w sytuacjach, gdy inne produkty lecznicze okazały się nieskuteczne, po indywidualnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka. Pacjenci przyjmujący domperidon powinni być monitorowani pod kątem wydłużenia odstępu QTc.⁶

Mielosupresja

Leczenie bosutynibem może spowodować mielosupresję manifestującą się jako niedokrwistość, neutropenia i małopłytkowość. Zaleca się wykonywanie pełnej morfologii krwi co tydzień przez pierwszy miesiąc leczenia, a następnie co miesiąc lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W przypadku wystąpienia mielosupresji można zastosować czasowe wstrzymanie podawania leku, redukcję dawki lub całkowite przerwanie leczenia bosutynibem.⁷

Zatrzymanie płynów

Terapia bosutynibem może prowadzić do zatrzymania płynów w organizmie, manifestującego się jako wysięk osierdziowy, wysięk opłucnowy, obrzęk płuc i/lub obrzęki obwodowe. Pacjenci powinni być regularnie monitorowani i poddani standardowemu leczeniu. W przypadku znacznego zatrzymania płynów należy rozważyć tymczasowe wstrzymanie leczenia, redukcję dawki lub całkowite przerwanie terapii bosutynibem.⁸

Aktywność lipazy w surowicy

Podczas leczenia bosutynibem obserwowano zwiększenie aktywności lipazy w surowicy. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z przebytym zapaleniem trzustki. W przypadku podwyższenia aktywności lipazy z towarzyszącymi objawami brzusznymi, zaleca się wstrzymanie leczenia bosutynibem i przeprowadzenie odpowiednich badań diagnostycznych w celu wykluczenia zapalenia trzustki.⁹

Zakażenia

Leczenie bosutynibem może zwiększać predyspozycję pacjentów do zakażeń bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych lub pierwotniakowych.¹⁰

Potencjał proarytmiczny

W automatycznym odczycie EKG podczas leczenia bosutynibem stwierdzono wydłużenie odstępu QTc bez towarzyszących zaburzeń rytmu. Szczególną ostrożność należy zachować podczas stosowania leku u następujących grup pacjentów:¹¹

• Pacjenci z wywiadem wydłużenia QTc lub predyspozycjami do tego zaburzenia
• Osoby z niekontrolowaną lub istotną klinicznie chorobą serca, w tym niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego, zastoinową niewydolnością serca, dusznicą bolesną niestabilną lub istotną klinicznie bradykardią
• Pacjenci przyjmujący leki mogące wydłużać odstęp QTc (np. leki przeciwarytmiczne i inne substancje wydłużające QTc)¹²

Należy pamiętać, że współistniejąca hipokaliemia lub hipomagnezemia może dodatkowo nasilać to działanie. Zaleca się monitorowanie wpływu na odstęp QTc i wykonanie wyjściowego EKG przed rozpoczęciem leczenia oraz w przypadkach uzasadnionych klinicznie. Przed rozpoczęciem terapii bosutynibem należy wyrównać zaburzenia elektrolitowe (hipokaliemię lub hipomagnezemię), a następnie okresowo kontrolować stężenie potasu i magnezu w trakcie leczenia.¹³

Zaburzenia czynności nerek

Leczenie bosutynibem może prowadzić do istotnego klinicznie pogorszenia czynności nerek. W badaniach klinicznych obserwowano stopniowe zmniejszanie się szacunkowej wartości wskaźnika filtracji kłębuszkowej (eGFR) u pacjentów leczonych bosutynibem.¹⁴

Konieczna jest ocena czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia i jej staranne monitorowanie podczas terapii bosutynibem. Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w wywiadzie lub pacjentów zagrożonych rozwojem zaburzeń czynności nerek, w tym przyjmujących jednocześnie potencjalnie nefrotoksyczne leki, takie jak:¹⁵

• Diuretyki
• Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE)
• Antagoniści receptora angiotensyny
• Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)

W badaniach wykazano, że u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek ekspozycja na bosutynib ulega zwiększeniu. U tych pacjentów zaleca się zmniejszenie dawki leku. Z badań klinicznych wykluczono pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy >1,5 x GGN. Istnieją bardzo ograniczone dane kliniczne (n=3) dotyczące pacjentów z CML z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek otrzymujących zwiększoną dawkę 600 mg bosutynibu.^{Pacjenci pochodzenia azjatyckiego}

Analizy farmakokinetyki populacyjnej wykazały, że u pacjentów pochodzenia azjatyckiego występuje mniejszy klirens bosutynibu, co prowadzi do zwiększonej ekspozycji na lek. W związku z tym należy prowadzić ścisłe monitorowanie tych pacjentów pod kątem działań niepożądanych, szczególnie w przypadku zwiększenia dawki.¹⁷

Ciężkie reakcje skórne

Bosutynib może wywoływać ciężkie reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczna nekroliza naskórka. W przypadku wystąpienia ciężkiej reakcji skórnej podczas leczenia, bosutynib należy całkowicie odstawić.¹⁸

Zespół rozpadu guza

Ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia zespołu rozpadu guza, przed rozpoczęciem terapii bosutynibem zaleca się korektę istotnego klinicznie odwodnienia oraz leczenie podwyższonego stężenia kwasu moczowego.¹⁹

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) może dojść do reaktywacji zakażenia po zastosowaniu inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. W niektórych przypadkach prowadziło to do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, wymagających przeszczepienia narządu lub kończących się zgonem.²⁰

Przed rozpoczęciem leczenia bosutynibem należy wykonać badania przesiewowe w kierunku zakażenia HBV. W przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem badania serologicznego (również tych z aktywną chorobą) oraz u osób z dodatnim wynikiem w trakcie leczenia, konieczna jest konsultacja z ekspertami w dziedzinie chorób wątroby i leczenia HBV. Nosicieli wirusa HBV wymagających leczenia bosutynibem należy ściśle monitorować pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych aktywnego zakażenia przez cały okres terapii oraz przez kilka miesięcy po jej zakończeniu.²¹

Nadwrażliwość na światło

Ze względu na ryzyko nadwrażliwości na światło związane z leczeniem bosutynibem, należy unikać lub minimalizować narażenie na bezpośrednie działanie promieni słonecznych lub promieniowania ultrafioletowego (UV). Pacjentów należy poinstruować o konieczności stosowania środków ochronnych, takich jak odpowiednia odzież ochronna i filtry przeciwsłoneczne o wysokim współczynniku ochrony (SPF).²²

Interakcje lekowe

Inhibitory CYP3A cytochromu P450

Należy unikać jednoczesnego stosowania bosutynibu i silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A, ponieważ prowadzi to do zwiększenia stężenia bosutynibu w osoczu. Jeśli to możliwe, do leczenia skojarzonego zaleca się wybór leku, który nie hamuje lub ma minimalny potencjał hamujący aktywność CYP3A.²³

W przypadku konieczności zastosowania silnego lub umiarkowanego inhibitora CYP3A w trakcie leczenia bosutynibem, należy rozważyć przerwanie terapii lub zmniejszenie dawki bosutynibu.²⁴

Induktory CYP3A

Należy unikać jednoczesnego stosowania bosutynibu i silnych lub umiarkowanych induktorów CYP3A, ponieważ prowadzi to do zmniejszenia stężenia bosutynibu w osoczu, co może obniżać jego skuteczność terapeutyczną.²⁵

Wpływ pożywienia

Należy unikać spożywania produktów zawierających grejpfruty, w tym soku grejpfrutowego, oraz innych pokarmów hamujących aktywność CYP3A, ponieważ mogą one zwiększać stężenie bosutynibu w osoczu.²⁶

Zawartość sodu

Produkt Bosutinib Stada zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na każdą tabletkę o mocy 100 mg, 400 mg lub 500 mg. Jest to informacja istotna dla pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie – produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.²⁷