Właściwości farmakokinetyczne bosutynibu

Bosutynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej, dostępnym w postaci tabletek powlekanych o mocy 100 mg, 400 mg i 500 mg. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną tego leku, obejmującą procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji w organizmie człowieka, wraz z uwzględnieniem zmian parametrów farmakokinetycznych w szczególnych populacjach pacjentów.¹

Wchłanianie

Proces wchłaniania bosutynibu charakteryzuje stosunkowo wolna kinetyka. Po doustnym podaniu leku w dawce 500 mg podczas posiłku, całkowita biodostępność wynosi 34%, a mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (tmax) wynosi 6 godzin. Lek wykazuje proporcjonalny do dawki wzrost wartości AUC (pole pod krzywą stężenia leku w osoczu krwi w funkcji czasu) i Cmax (maksymalne stężenie leku w osoczu) w zakresie dawek 200-600 mg.²

Obecność pokarmu istotnie wpływa na farmakokinetykę bosutynibu, powodując 1,8-krotne zwiększenie wartości Cmax oraz 1,7-krotne zwiększenie wartości AUC w porównaniu z podaniem na czczo. Należy zauważyć, że rozpuszczalność bosutynibu w wodzie jest zależna od pH środowiska, a wchłanianie zmniejsza się wraz ze wzrostem pH w żołądku.³

W stanie stacjonarnym, po podaniu pacjentom z przewlekłą białaczką szpikową (CML) dawki 400 mg raz na dobę podczas posiłku, średnia geometryczna wartości Cmax wynosiła 145 ng/ml (współczynnik zmienności 14%), natomiast wartość AUCss (pole pod krzywą stężenia leku w osoczu krwi w funkcji czasu w stanie stacjonarnym) osiągała średnio 2700 ng•h/ml (współczynnik zmienności 16%). Przy zwiększeniu dawki do 500 mg raz na dobę podczas posiłku, wartość Cmax wzrastała do 200 ng/ml (współczynnik zmienności 6%), a wartość AUCss do 3640 ng•h/ml (współczynnik zmienności 12%).⁴

Dystrybucja

Bosutynib charakteryzuje się znaczną dystrybucją do tkanek pozanaczyniowych. Po podaniu pojedynczej dożylnej dawki 120 mg leku zdrowym osobom, średnia objętość dystrybucji wynosi 2331 L (współczynnik zmienności 32%), co potwierdza wysoką penetrację leku do tkanek.⁵

Lek wykazuje również wysoki stopień wiązania z białkami osocza. W badaniach in vitro oraz ex vivo u zdrowych osób zaobserwowano, że bosutynib wiąże się z białkami osocza odpowiednio w 94% i 96%. Warto podkreślić, że stopień wiązania nie jest zależny od stężenia leku.⁶

Metabolizm

Bosutynib (związek macierzysty) podlega głównie procesom metabolicznym w wątrobie, co potwierdzają wyniki badań in vitro oraz in vivo. Po podaniu doustnym jednej lub wielu dawek leku (400 lub 500 mg), w krążeniu zidentyfikowano kilka metabolitów, z których najważniejsze to:⁷

• metabolit oksydechlorowany (M2) – jego ekspozycja ogólnoustrojowa wynosi 19% w porównaniu ze związkiem macierzystym
• metabolit N-demetylowany (M5) – jego ekspozycja ogólnoustrojowa wynosi 25% w porównaniu ze związkiem macierzystym
• N-tlenek bosutynibu (M6) – występuje w mniejszych ilościach w krążeniu

Wszystkie trzy główne metabolity wykazują aktywność biologiczną wynoszącą ≤5% aktywności bosutynibu w oznaczeniu proliferacji niezależnej od przylegania komórek do podłoża w fibroblastach transformowanych przez kinazę Src.⁸

W badaniach wydalania z kałem, głównymi składnikami związanymi z lekiem były bosutynib oraz jego N-demetylowany metabolit.⁹

Wyniki badań na mikrosomach ludzkiej wątroby wskazują, że głównym izozymem cytochromu P450 odpowiedzialnym za metabolizm bosutynibu jest CYP3A4. Nie zaobserwowano metabolizmu leku przy udziale innych izoenzymów CYP, takich jak: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 czy 3A5. Badania interakcji lekowych potwierdziły, że ketokonazol (inhibitor CYP3A4) i ryfampicyna (induktor CYP3A4) mają istotny wpływ na farmakokinetykę bosutynibu.¹⁰

Eliminacja

Po dożylnym podaniu pojedynczej dawki 120 mg bosutynibu zdrowym osobom, okres półtrwania leku w końcowej fazie eliminacji (t½) wynosi średnio 35,5 godzin (współczynnik zmienności 24%), a średni klirens 61,9 L/h (współczynnik zmienności 26%).¹¹

W badaniu bilansu masy z doustnym podaniem bosutynibu wykazano, że w ciągu 9 dni następuje wydalenie średnio 94,6% całkowitej dawki leku. Główną drogą eliminacji jest wydalanie z kałem, stanowiące 91,3% dawki, podczas gdy z moczem wydala się zaledwie 3,29% dawki. Warto podkreślić, że 75% całkowitej dawki jest wydalane już w ciągu pierwszych 96 godzin po podaniu.¹²

Wydalanie niezmodyfikowanego bosutynibu z moczem jest minimalne i wynosi około 1% dawki, zarówno u zdrowych osób, jak i pacjentów z nowotworami złośliwymi w stadium zaawansowanym.¹³

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się istotne zmiany w parametrach farmakokinetycznych bosutynibu. W badaniu z podaniem leku w dawce 200 mg podczas posiłku u pacjentów z zaburzeniami wątroby klasyfikowanymi według skali Childa-Pugha, w porównaniu do zdrowych osób, stwierdzono:¹⁴

Dodatkowo u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwowano wydłużenie okresu półtrwania (t½) bosutynibu w porównaniu ze zdrowymi osobami.¹⁵

Zaburzenia czynności nerek

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę bosutynibu badano po podaniu pojedynczej dawki 200 mg leku podczas posiłku. Stopień zaburzenia czynności nerek określono na podstawie klirensu kreatyniny (CCr) obliczonego według wzoru Cockcrofta-Gaulta:<sup data-drug="Bosutinib Stada" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W badaniu z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności nerek pojedynczą dawkę 200 mg bosutynibu podano podczas posiłku 26 uczestnikom z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, jak również 8 odpowiednio dobranym zdrowym ochotnikom. Stopień zaburzenia czynności nerek określono na podstawie klirensu kreatyniny (obliczonego z wzoru Cockcrofta-Gaulta); CCr < 30 mL/min scharakteryzowano jako ciężkie zaburzenia czynności nerek, 30 ≤ CCr ≤ 50 mL/min jako umiarkowane zaburzenia czynności nerek, a 50 16

• łagodne zaburzenia: 50 < CCr ≤ 80 mL/min
• umiarkowane zaburzenia: 30 ≤ CCr ≤ 50 mL/min
• ciężkie zaburzenia: CCr < 30 mL/min

W porównaniu ze zdrowymi ochotnikami, u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek wartość AUC bosutynibu zwiększyła się o 35%, a wartość Cmax o 28%. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wartość AUC zwiększyła się o 60%, a wartość Cmax o 34%. Co istotne, u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek nie odnotowano zwiększenia ekspozycji na bosutynib.¹⁷

Okres półtrwania (t½) bosutynibu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek był porównywalny z tym obserwowanym u zdrowych osób. Zalecenia dotyczące dostosowania dawki w przypadku zaburzeń czynności nerek opierają się na wynikach tego badania oraz znanej liniowej farmakokinetyce bosutynibu w zakresie dawek od 200 do 600 mg.¹⁸

Wpływ innych czynników demograficznych

Wpływ czynników demograficznych, takich jak wiek, płeć i masa ciała, na farmakokinetykę bosutynibu analizowano w ramach populacyjnych badań farmakokinetycznych u pacjentów z białaczką z występowaniem chromosomu Philadelphia (Ph+), złośliwym guzem litym oraz u zdrowych osób. Wyniki tych analiz wskazują, że wiek, płeć i masa ciała nie mają klinicznie istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne bosutynibu.¹⁹

Wykazano natomiast istotne różnice etniczne w farmakokinetyce bosutynibu. U pacjentów pochodzenia azjatyckiego stwierdzono o 18% mniejszy klirens leku w porównaniu z pozostałymi grupami etnicznymi, co przekłada się na około 25% większą ekspozycję ogólnoustrojową (AUC) na bosutynib.²⁰

Dzieci i młodzież

Nie przeprowadzono dotychczas badań farmakokinetycznych produktu leczniczego Bosutinib Stada u pacjentów pediatrycznych w wieku poniżej 18 lat.²¹