Dawkowanie i sposób podawania leku Bosutinib Stada

Terapia bosutynibem powinna być inicjowana przez lekarza posiadającego doświadczenie w diagnostyce i leczeniu pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące dawkowania tego leku w zależności od wskazania oraz sposób jego podawania.¹

Dawkowanie standardowe w zależności od wskazania

Dawkowanie bosutynibu różni się w zależności od wskazania klinicznego:

• W przypadku nowo rozpoznanej CML Ph+ w fazie CP (przewlekła faza przewlekłej białaczki szpikowej z chromosomem Philadelphia) zalecana dawka wynosi 400 mg bosutynibu raz na dobę.²
• W przypadku CML Ph+ w fazie CP, AP lub BP (faza przewlekła, akceleracji lub przełomu blastycznego) z opornością na wcześniejsze leczenie lub jego nietolerancją, zalecana dawka to 500 mg bosutynibu raz na dobę.³

W badaniach klinicznych dla obu wskazań leczenie bosutynibem kontynuowano do wystąpienia progresji choroby lub nietolerancji leczenia.⁴

Modyfikacja dawki

W określonych sytuacjach klinicznych możliwe jest zwiększenie dawki bosutynibu:

• W badaniu klinicznym I/II fazy z udziałem pacjentów z CML opornych na wcześniejsze leczenie lub wykazujących jego nietolerancję, dozwolone było zwiększenie dawki z 500 mg do 600 mg raz na dobę, jeśli do 8. tygodnia nie uzyskano całkowitej odpowiedzi hematologicznej (CHR) lub do 12. tygodnia nie uzyskano całkowitej odpowiedzi cytogenetycznej (CCyR), przy braku zdarzeń niepożądanych 3. lub wyższego stopnia związanych z badanym produktem.⁵
• W badaniu klinicznym III fazy z udziałem pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie CP, możliwe było stopniowe zwiększanie dawki o 100 mg do maksymalnie 600 mg raz na dobę, jeśli w 3. miesiącu leczenia nie odnotowano transkryptów BCR-Abl w ilości ≤ 10%, nie wystąpiły działania niepożądane 3. lub 4. stopnia, a nasilenie objawów toksyczności niehematologicznej 2. stopnia zmniejszyło się do co najmniej 1. stopnia.⁶
• W badaniu klinicznym IV fazy z udziałem pacjentów z CML Ph+, wcześniej leczonych co najmniej jednym inhibitorem kinazy tyrozynowej (TKI), dopuszczalne było zwiększanie dawki z 500 mg do 600 mg raz na dobę u pacjentów z niezadowalającą odpowiedzią lub objawami progresji choroby, przy braku zdarzeń niepożądanych 3. lub 4. stopnia oraz utrzymujących się zdarzeń niepożądanych 2. stopnia.⁷

Należy zauważyć, że dawki przekraczające 600 mg na dobę nie były badane i dlatego nie powinny być stosowane.⁸

Dostosowanie dawki w zależności od wystąpienia działań niepożądanych

Niehematologiczne działania niepożądane

W przypadku wystąpienia umiarkowanej lub ciężkiej, klinicznie istotnej toksyczności niehematologicznej należy przerwać podawanie bosutynibu. Po ustąpieniu objawów toksyczności można wznowić stosowanie produktu od dawki zmniejszonej o 100 mg podawanej raz na dobę. W określonych stanach klinicznych można rozważyć ponowne zwiększenie dawki do dawki podawanej przed jej zmniejszeniem.⁹

Dawki mniejsze od 300 mg na dobę były stosowane w badaniach, jednak nie określono ich skuteczności.¹⁰

Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych

W przypadku zwiększenia aktywności aminotransferaz powyżej pięciokrotności górnej granicy normy (> 5 x GGN), należy przerwać podawanie bosutynibu do czasu powrotu aktywności do wartości ≤ 2,5 x GGN, a następnie wznowić stosowanie leku od dawki 400 mg raz na dobę. Jeśli powrót do tych wartości trwa dłużej niż 4 tygodnie, należy rozważyć przerwanie leczenia bosutynibem.¹²

Biegunka

W przypadku wystąpienia biegunki stopnia 3.–4. według Kryteriów Narodowego Instytutu Raka opisujących działania niepożądane (NCI CTCAE), należy przerwać podawanie bosutynibu. Po przywróceniu stopnia ≤ 1. można wznowić stosowanie leku od dawki 400 mg raz na dobę.¹³

Hematologiczne działania niepożądane

W przypadku wystąpienia ciężkiej lub długotrwałej neutropenii i małopłytkowości zalecane jest zmniejszenie dawki według poniższego schematu:¹⁴

^a ANC = absolute neutrophil count = bezwzględna liczba neutrofili

¹⁵

Dawkowanie w szczególnych populacjach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat)

Nie ma szczególnych zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku. Ze względu na ograniczoną liczbę informacji dotyczących stosowania produktu leczniczego u osób w podeszłym wieku, należy zachować ostrożność w tej grupie pacjentów.¹⁶

Zaburzenia czynności nerek

Pacjenci ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 1,5 x GGN zostali wykluczeni z badań dotyczących CML. U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w trakcie badań zaobserwowano zwiększanie się ekspozycji [pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu (AUC)].¹⁸

Zwiększenie dawki do 400 mg raz na dobę u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek lub do 300 mg raz na dobę u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek można rozważyć, jeśli nie występują u nich ciężkie działania niepożądane lub uporczywe działania niepożądane o umiarkowanym nasileniu i jeśli nie uzyskano u nich wystarczającej odpowiedzi hematologicznej, cytogenetycznej lub molekularnej.²⁰

W przypadku CML Ph+ w fazie CP, AP lub BP z opornością na wcześniejsze leczenie lub jego nietolerancją:

• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CCr od 30 do 50 mL/min) zalecana dawka bosutynibu to 400 mg na dobę.²¹
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CCr < 30 mL/min) zalecana dawka bosutynibu to 300 mg na dobę.²²

Można rozważyć zwiększenie dawki do 500 mg raz na dobę u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek lub do 400 mg raz na dobę u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, u których nie wystąpiły ciężkie ani długotrwałe działania niepożądane o nasileniu umiarkowanym i jeśli nie uzyskano u nich wystarczającej odpowiedzi hematologicznej, cytogenetycznej lub molekularnej.²³

Zaburzenia serca

Pacjenci z niekontrolowaną lub istotną klinicznie chorobą serca (np. niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego, zastoinową niewydolnością serca lub dusznicą bolesną niestabilną) zostali wykluczeni z badań klinicznych. W przypadku pacjentów z istotnymi klinicznie zaburzeniami serca należy zachować szczególną ostrożność.²⁴

Niedawno przebyte lub utrzymujące się istotne klinicznie zaburzenia żołądka i jelit

Pacjenci z niedawno przebytymi lub utrzymującymi się istotnymi klinicznie zaburzeniami żołądka i jelit (np. nasilonymi wymiotami i (lub) biegunką) zostali wykluczeni z badań klinicznych. W przypadku pacjentów z niedawno przebytymi lub utrzymującymi się istotnymi klinicznie zaburzeniami żołądka i jelit, należy zachować szczególną ostrożność.²⁵

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności bosutynibu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.²⁶

Sposób podawania

Produkt leczniczy Bosutinib Stada należy przyjmować doustnie raz na dobę podczas posiłków. Jeżeli od momentu pominięcia dawki upłynęło więcej niż 12 godzin, nie należy przyjmować dodatkowej dawki. Przepisaną dawkę należy przyjąć następnego dnia.²⁷