Właściwości farmakokinetyczne bortezomibu

Bortezomib jest substancją czynną o złożonym profilu farmakokinetycznym, charakteryzującym się specyficznym wchłanianiem, dystrybucją, metabolizmem i eliminacją. Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u pacjentów ze szpiczakiem mnogim dostarczyły istotnych informacji na temat zachowania leku w organizmie po podaniu dożylnym.¹

Wchłanianie

Bortezomib podawany jest dożylnie w postaci bolusa, co zapewnia szybkie osiągnięcie stężenia terapeutycznego w krwiobiegu. W badaniach przeprowadzonych u pacjentów ze szpiczakiem mnogim z prawidłową funkcją nerek (klirens kreatyniny >50 ml/min) obserwowano zależne od dawki stężenia leku w osoczu. Maksymalne stężenia w osoczu po podaniu pierwszej dawki wynosiły średnio 57 ng/ml przy dawce 1,0 mg/m² pc. oraz 112 ng/ml przy dawce 1,3 mg/m² pc.²

Co istotne, podczas kontynuacji terapii notowano stabilne poziomy stężeń maksymalnych, które po kolejnych dawkach mieściły się w zakresie od 67 do 106 ng/ml dla dawki 1,0 mg/m² pc. i od 89 do 120 ng/ml dla dawki 1,3 mg/m² pc.³

Dystrybucja

Bortezomib charakteryzuje się bardzo dużą objętością dystrybucji, co wskazuje na jego zdolność do przenikania do tkanek obwodowych. Średnia objętość dystrybucji (Vd) mieściła się w zakresie od 1659 do 3294 l po jednokrotnym i wielokrotnym podawaniu dożylnym dawek 1,0 mg/m² pc. lub 1,3 mg/m² pc. pacjentom ze szpiczakiem mnogim.⁴

Badania in vitro wykazały, że bortezomib wiąże się w znacznym stopniu z białkami osocza. W przedziale stężeń od 0,01 do 1 µg/ml średni stopień wiązania z białkami osocza krwi człowieka wynosił 82,9%. Co ważne z klinicznego punktu widzenia, frakcja leku związanego z białkami osocza nie zależała od stężenia produktu, co sugeruje liniową farmakokinetykę w zakresie wiązania białkowego.⁵

Metabolizm

Bortezomib podlega złożonym procesom metabolicznym w organizmie. Badania in vitro z wykorzystaniem ludzkich mikrosomów wątrobowych oraz izoenzymów cytochromu P450 uzyskanych metodą ekspresji cDNA dostarczyły istotnych informacji o szlakach metabolicznych leku. Główne enzymy cytochromu P450 zaangażowane w biotransformację bortezomibu to:⁶

• CYP3A4
• CYP2C19
• CYP1A2

Podstawowym szlakiem metabolicznym bortezomibu jest proces deboronacji, prowadzący do powstania dwóch metabolitów, które następnie podlegają dalszej hydroksylacji, tworząc kilka pochodnych metabolitów. Z punktu widzenia mechanizmu działania istotne jest, że deboronowane metabolity bortezomibu są nieaktywnymi inhibitorami proteasomu 26S, co oznacza, że nie wykazują one działania terapeutycznego.⁷

Eliminacja

Bortezomib charakteryzuje się złożoną kinetyką eliminacji, różniącą się po podaniu pierwszej dawki w porównaniu do podań kolejnych. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji (t1/2) przy wielokrotnym podawaniu leku jest zmienny i mieścił się w szerokim zakresie od 40 do 193 godzin.⁸

Charakterystyczną cechą farmakokinetyki bortezomibu jest szybsza eliminacja leku po podaniu pierwszej dawki w porównaniu z kolejnymi podaniami.⁹

Średnie wartości klirensu całkowitego wynosiły 102 i 112 l na godzinę po podaniu pierwszej dawki, odpowiednio dla dawek 1,0 mg/m² pc. i 1,3 mg/m² pc. Natomiast po kolejnych dawkach klirens znacząco się zmniejszał – do wartości od 15 do 32 l na godzinę przy dawce 1,0 mg/m² pc. i od 18 do 32 l na godzinę przy dawce 1,3 mg/m² pc.¹⁰